结合药物相互作用的内腔HERG通道:分子从clofilium和ibutilide类似物的结构活性关系。

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佩里M, Stansfeld PJ, Leaney J、木材C, de Groot MJ,全新D, Sutcliffe MJ, Mitcheson JS

结合药物相互作用的内腔HERG通道:分子从clofilium和ibutilide类似物的结构活性关系。

摩尔杂志。2006年2月,69(2):509 - 19所示。Epub 2005年11月16日。

PubMed ID

16291873 (在PubMed

]

文摘

块人类ether-a-go-go相关基因(hERG) K(+)通道,否则有用药物长QT综合征是最常见的原因,心脏复极化的障碍,容易使患者可能致命的心律失常。这个不良长QT的副作用已经成为主要原因药物撤出制药市场。理解的分子基础hERG块所以有必要促进安全药物的设计。结合位点对hERG阻滞剂映射内腔内的通道,包括芳香残留在S6螺旋(酪氨酸- 652,板式换热器- 656)和残留在毛孔螺旋(val刺- 623,ser - 624 - 625)。我们使用诱变这些残留物,结合调查hERG关闭类似物块的clofilium ibutilide,评估特定药物结构的变化如何影响效力和约束力的交互。虽然改变了基本的氮从第四纪三级加速块的发病,复苏的IC(50)和动力学块是相同的。相比之下,类似物与不同para-substituents苯基环为野生型hERG块明显不同的效能。最高的效力与极地或电负性para-substituents实现,而中性para-substituents效力超过低100倍。结果从诱变和分子建模研究表明苯基环para-substituents影响药物的相互作用与刺- 623,ser - 624,酪氨酸- 652和强烈影响绑定关联。在一起,这些发现表明,修改para-substituent可能是一个有用的策略,减少hERG效力,提高化合物的安全裕度的发展。

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药物靶点

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