影响人类尿苷磷酸化酶1的结构新型抑制剂的发展为提高fluoropyrimidine化疗的治疗窗。
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Roosild TP, Castronovo年代,Fabbiani M, Pizzorno G
影响人类尿苷磷酸化酶1的结构新型抑制剂的发展为提高fluoropyrimidine化疗的治疗窗。
BMC结构生物学观点》2009年3月16日,九14。doi: 10.1186 / 1472-6807-9-14。
- PubMed ID
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19291308 (在PubMed]
- 文摘
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背景:尿苷磷酸化酶(UPP)是一个嘧啶救助途径的关键酶,催化可逆的核苷磷酸解尿嘧啶碱基和核糖1-phosphate。这也是一个关键酶的激活pyrimidine-based化疗这种化合物5 -氟尿嘧啶(研究者用)及其前体药物卡培他滨。此外,高水平的这种酶在某些肿瘤被认为导致这些药物的选择性。然而,这些的临床有效性fluoropyrimidine抗代谢物是受到正常组织的毒性。为了应对这种限制,UPP的特定抑制剂,如5-benzylacyclouridine (BAU),已经开发和研究的能力调节研究者用及其衍生物的细胞毒性副作用,所以,提高这些药物的治疗指数。结果:在这个报告中我们提出的高分辨率结构人类尿苷磷酸化酶1 (hUPP1) ligand-free BAU-inhibited构象。确认意想不到的解决方案的结构观察,人类酶二聚的相比hexameric大会在微生物暴。他们还透露详细的机制鲍起静从事蛋白质的活性部位,随后禁用这种酶被锁定在一个封闭的蛋白质构象。观察到的域间运动的二聚的人类酶远远大于在先前UPP从简单的低聚物的组织结构和可能的结果。结论:底层hUPP1结构细节的活性部位和额外的表面除了这些催化残基,协调鲍起静的绑定和其他acyclouridine类似物,建议未来设计的方向这种酶的抑制剂更有效。 Notably, the loop forming the back wall of the substrate binding pocket is conformationally different and substantially less flexible in hUPP1 than in previously studied microbial homologues. These distinctions can be utilized to discover novel inhibitory compounds specifically optimized for efficacy against the human enzyme as a step toward the development of more effective chemotherapeutic regimens that can selectively protect normal tissues with inherently lower UPP activity.