补偿和熵的变化向左反应阻碍亲和力优化。
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拉丰V,阿姆斯特朗AA, Ohtaka H,孩子Y,马里奥Amzel L, Freire E
补偿和熵的变化向左反应阻碍亲和力优化。
化学生物药物洗脱支架。2007年6月,69(6):413 - 22所示。
- PubMed ID
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17581235 (在PubMed]
- 文摘
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一个常见的策略来提高药物的效力候选人是引入化学功能,如氢键电子给体或受体,在职位他们能够建立强大的交互与目标。然而,它通常是观察到添加的功能不一定提高效力,即使它们形成强氢键。在这里,我们探讨这些观察的热力和结构基础。kni - 10033是一种强有力的实验hiv - 1蛋白酶抑制剂与picomolar亲和力与野生型酶(K (d) = 13点)。抑制剂的效果是有利的结果(DeltaH = -8.2千卡每摩尔)和向左反应熵的(-TDeltaS = -6.7千卡每摩尔)交互。硫醚的替代组由磺酰kni - 10033年组(kni - 10075)导致强烈的氢键的酰胺Asp 30 b的hiv - 1蛋白酶。这个附加氢键改善绑定由3.9千卡/摩尔焓;然而,焓熵损失得到完全补偿,导致没有亲和力改变。晶体和热力学抑制剂/蛋白酶复合体的分析表明,熵的损失是由于构象和溶剂化作用的影响。这些结果提供一套实用的指导方针,旨在克服熵焓/补偿和改善约束效力。