在醚分子失活的决定因素和dofetilide块。(各地)渠道和EAG-related K(+)通道。

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菲克E, Jarolimek W,棕色

在醚分子失活的决定因素和dofetilide块。(各地)渠道和EAG-related K(+)通道。

摩尔杂志。2001;12月60 (6):1343 - 8。

PubMed ID

11723241 (在PubMed

]

文摘

心脏延迟整流电流的主要单元我(Kr)是由人类醚。相关编码基因(HERG)。HERG /我(Kr)通道受阻有选择地通过第三类抗心律失常的methanesulfonanilide dofetilide等药物。绑定网站methanesulfonanilides被认为是类似nonantiarrhythmic药物如抗组胺药、抗生素、抗精神病药物。获得进一步深入的结合位点,我们检查所需的最小结构变化变换低亲和力绑定的dofetilide相关牛醚。HERG通道bEAG高亲和性绑定。以前,这是显示的高亲和性结合HERG需要完整的c -型失活;牛醚。K(+)的通道(bEAG),与HERG noninactivating。因此,我们引入了c -型失活到noninactivating bEAG使用定点诱变。两个孔地区的点突变,T432S和A443S足以产生这种失活。低浓度的dofetilide块bEAG T432S / A443S;与HERG不同,块几乎是不可逆转的。 Substitution of an additional amino acid in transmembrane domain S6 made the block reversible. Dofetilide blocked the triply mutated bEAG T432S/A443S/A453S with an IC(50) value of 1.1 microM. The blocking potency was 30-fold greater than bEAG WT and about one third that of HERG WT. We conclude that high affinity methanesulfonanilide binding to HERG channels is strongly dependent on C-type inactivation.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
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