分子的决定因素dofetilide块HERG K +通道。

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菲克E, Jarolimek W, Kiehn J,鲍曼,棕色

分子的决定因素dofetilide块HERG K +通道。

中国保监会研究》1998年2月23日,82 (3):386 - 95。

PubMed ID

9486667 (在PubMed

]

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人类ether-a-go-go-related基因(HERG)编码与生物物理属性几乎相同的K +通道的快速组件心脏延迟整流K +电流(IKr)。HERG / IKr通道是心律失常的药理管理的主要目标,有选择地被第三类抗心律失常的methanesulfonanilide药物,如dofetilide E4031, submicromolar浓度和mk - 499。相比之下,牛ether-a-go-go通道(BEAG)密切相关的是100倍dofetilide更敏感。为dofetilide块识别分子的决定因素,我们首先设计嵌合体与HERG BEAG然后用定点诱变本地化单一氨基酸残基块负责。使用构造不同的表达在非洲爪蟾蜍卵母细胞,我们发现,移植的S5-S6链接器从BEAG HERG移除的高亲和性dofetilide块。S5-S6链接器的点突变区域,HERG S620T,废除的高亲和性阻止和干扰这种失活。因此,我们的研究结果表明,重要的决定因素dofetilide绑定是孔隙的HERG地区本地化。以来的高亲和性药物绑定的损失总是与c型失活的损失,有可能改变药物绑定将间接变构修改通道蛋白的结构,而不是直接交互的dofetilide各自突变网站链。然而,嵌合方法无法识别域S5-S6链接器区域以外的HERG通道作为公认的候选人参与药物绑定。此外,回复突变BEAG T432S dofetilide BEAG K +通道的亲和力增加,而这种失活不能恢复。 Thus, the serine in position HERG 620 may participate directly in dofetilide binding; however, an intact C-type inactivation process seems to be crucial for high-affinity drug binding.

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药物靶点

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