发现的一个小分子催化剂的人类ether-a-go-go-related基因(HERG)心脏K +通道。

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康J,陈XL,王H,霁J,程H, Incardona J,雷诺兹W, Viviani F; M, Rampe D

发现的一个小分子催化剂的人类ether-a-go-go-related基因(HERG)心脏K +通道。

摩尔杂志。2005年3月,67 (3):827 - 36。Epub 2004年11月17日。

PubMed ID

15548764 (在PubMed

]

文摘

许多药物抑制人类ether-a-go-go-related基因(HERG)心脏K +通道。这导致动作电位在细胞水平上延长,心电图QT间隔的延长,有时心律失常。到目前为止,没有这个频道已报告的活化剂。在这里,我们描述的体外电生理效应(3 r, 4 r) 4 - [3 - (6-methoxyquinolin-4-yl) 3-oxo-propyl] 1 - [3 - (2、3、5-trifluoro-phenyl) -prop-2-ynyl] -piperidine-3-carboxylic酸(RPR260243), HERG的新型催化剂。使用膜片钳电生理,我们发现RPR260243大幅放缓目前应用于细胞稳定表达HERG时失活。RPR260243对HERG通道失活的影响温度和压敏电阻器和发生在1到30 microM的浓度范围。RPR260243-modified HERG电流被抑制dofetilide (IC50 = 58海里)。HERG RPR260243几乎没有影响当前的振幅和无显著影响稳态激活参数或通道失活过程。RPR260243显示没有其他activator-like影响压敏电阻器离子通道,包括erg3 K +通道密切相关。RPR260243增强豚鼠细胞延迟整流电流,但如果单独管理,都在这些细胞动作电位参数的影响不大。 However, RPR260243 completely reversed the action potential-prolonging effects of dofetilide in this preparation. Using the Langendorff heart method, we found that 5 microM RPR260243 increased T-wave amplitude, prolonged the PR interval, and shortened the QT interval. We believe RPR260243 represents the first known HERG channel activator and that the drug works primarily by inhibiting channel closure, leading to a persistent HERG channel current upon repolarization. Compounds like RPR260243 will be useful for studying the physiological role of HERG and may one day find use in treating cardiac disease.

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药物靶点

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