从cyclooxygenase-2抑制剂塞来昔布的小说类3-phosphoinositide-dependent蛋白质激酶抑制剂。

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杨朱J,黄JW,曾PH值,欧美,Fowble J, Shiau CW,肖YJ Kulp SK,陈CS

从cyclooxygenase-2抑制剂塞来昔布的小说类3-phosphoinositide-dependent蛋白质激酶抑制剂。

癌症研究》2004年6月15日,64 (12):4309 - 18。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. - 03 - 4063。

PubMed ID

15205346 (在PubMed

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文摘

的封锁Akt激活的抑制3-phosphoinositide-dependent激酶1 (PDK-1)代表一个主要信号机制,塞来昔布介导细胞凋亡。然而,塞来昔布是弱PDK-1抑制剂(IC (50), 48 microM),要求至少30 microM表现出明显的对体外肿瘤细胞生长的影响。在这里,我们报告基于结构的优化开发PDK-1抑制剂塞来昔布与更大的力量在酶抑制,抑制经济增长。PDK-1抑制动力学的塞来昔布对ATP表明,塞来昔布衍生品与ATP抑制PDK-1的绑定,一种机制让人联想到许多激酶抑制剂。结构活性分析和分子建模用于生成化合物检测他们的力量在抑制PDK-1激酶活性和诱导细胞凋亡曲泽前列腺癌细胞。对接的有效的化合物磷酸腺苷的PDK-1进行铅优化,导致两种化合物,俄勒冈州立大学- 03012和俄勒冈州立大学- 03013年IC(50)值在PDK-1抑制和细胞凋亡诱导的低microM范围。暴露曲泽细胞这些药物导致Akt去磷酸化,抑制p70 S6激酶活性。此外,过度的既定的活动形式的PDK-1和Akt部分保护俄勒冈州立大学- 03012诱导细胞凋亡。筛选小组60曲泽细胞细胞系和更广泛的测试表明,平均总增长的抑制浓度大约是3 microM为代理。考虑到守恒PDK-1 / Akt信号在促进肿瘤发生的作用,这些塞来昔布类似物转化为癌症预防和治疗的相关性。

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药物

塞来昔布

药物靶点

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塞来昔布	3-phosphoinositide-dependent蛋白激酶1	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节