选择性抑制成纤维细胞激活蛋白基于二肽底物特异性蛋白酶。
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Edosada CY,全C, Wiesmann C, Tran T, Sutherlin D,雷诺兹M,艾略特JM,拉布H,命令W,狼BB
选择性抑制成纤维细胞激活蛋白基于二肽底物特异性蛋白酶。
J生物化学杂志。2006年3月17日,281 (11):7437 - 44。Epub 2006年1月12日。
- PubMed ID
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16410248 (在PubMed]
- 文摘
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成纤维细胞激活蛋白(FAP)是一个跨膜丝氨酸肽酶,属于prolyl肽酶家族。FAP一直与癌症;然而,它的特定的角色仍然是难以捉摸的,因为抑制剂区分从其他prolyl FAP肽酶如dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)尚未开发。确定FAP-selective抑制剂肽图案设计,我们使用P(2)专业(1)和乙酰(Ac) - P(2)专业(1)二肽底物库,在P(2)之间的不同和底物水解发生Pro(1)和荧光离去基团。P(2)专业(1)库,FAP首选Ile Pro,或参数P(2)残留;然而,对这个库DPP-4显示广泛的反应,从而排除选择性。相比之下,Ac-P(2)专业(1)库,只Ac-Gly-Pro FAP裂解,而DPP-4显示小反应底物。FAP也裂解甲酰、benzyloxycarbonyl, biotinyl, peptidyl-Gly-Pro基质,这DPP-4裂解不佳,建议一个N-acyl-Gly-Pro抑制剂的设计主题。因此,我们合成和测试化合物Ac-Gly-prolineboronic酸,抑制FAP的K (i) 23 + / - 3海里。这是大约9 -大约5400倍低于其他的K (i)值prolyl肽酶,包括DPP-4 DPP-7, DPP-8, DPP-9, prolyl oligopeptidase,和acylpeptide水解酶。 These results identify Ac-Gly-BoroPro as a FAP-selective inhibitor and suggest that N-acyl-Gly-Pro-based inhibitors will allow testing of FAP as a therapeutic target.