晶体结构的人类肝脏Delta4-3-ketosteroid 5 beta-reductase (AKR1D1)和对衬底绑定和催化的影响。
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晶体结构的人类肝脏Delta4-3-ketosteroid 5 beta-reductase (AKR1D1)和对衬底绑定和催化的影响。
生物化学杂志。2008年6月13日;283 (24):16830 - 9。doi: 10.1074 / jbc.M801778200。Epub 2008年4月11日。
- PubMed ID
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18407998 (在PubMed]
- 文摘
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AKR1D1(类固醇5 beta-reductase)减少所有δ(4)3-ketosteroids形成5 beta-dihydrosteroids,第一步的间隙类固醇激素和胆汁酸的合成中不可缺少的一步。减少碳碳双键的α,beta-unsaturated酮5 beta-reductase类固醇氢化酶学,因为是一个独特的反应从NADPH的beta-faceδ(4)3-ketosteroid收益率cis-A / b环配置与类固醇大约90度弯曲结构。在这里,我们报告的第一个x射线晶体结构哺乳动物类固醇激素碳碳双键还原酶,人类δ(4)3-ketosteroid 5 beta-reductase (AKR1D1)及其复合物与完整的基板。我们已经确定AKR1D1复合物的结构与辅酶ii(+)在1.79 - 1.35 a分辨率(玫瑰绑定在活性部位),辅酶ii(+)和可的松为1.90 a分辨率,辅酶ii(+)和孕激素在2.03 a分辨率,和辅酶ii(+)和睾酮1.62 a分辨率。复合物与肾上腺皮质酮和黄体酮揭示生产衬底绑定方向基于每个类固醇的邻近碳碳双键的重构烟酰胺环NADP (+)这个方向将允许4-pro - (R)从NADPH氢化物转移。每个类固醇羰基接受氢键的催化残基酪氨酸(58)和Glu (120)。Y58F和E120A突变体缺乏活动,支持这双催化的作用机制。有趣的是,睾丸激素结合非生产性的,因此合理化这种特定的底物抑制观察类固醇。病有关的位置突变被认为是负责胆汁酸不足也透露。