行动模型抗肿瘤药物喜树碱:alkali-labile形成复杂的DNA和抑制人类DNA拓扑异构酶I。
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斯特雷索夫SA
行动模型抗肿瘤药物喜树碱:alkali-labile形成复杂的DNA和抑制人类DNA拓扑异构酶I。
J Biomol结构动力学。2002年12月,20 (3):447 - 54。
- PubMed ID
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12437383 (在PubMed]
- 文摘
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喜树碱的抗癌活动(CPT)及其衍生物,包括水溶性topotecan (TPT),是由能力抑制人类DNA拓扑异构酶(前1)。另一方面,TPT最近显示绑定到DNA。提出的模型是基于一个两步机制TPT (CPT)二聚体DNA工器与两个空间亲密互动。在第一步,CPT内酯形式结合DNA(斯特雷索夫et al .,摩尔。杂志。36卷,没有。5(2002))通过氢键与鸟嘌呤的羰基C16a 2-amino组。在第二步,CPT转化为羧酸盐形式。在缺乏高层1,CPT的C17羟基参与酯交换(轻伤的DNA糖磷酸骨架其次是共价加入自由磷酸C17)而其甜羧基形成两个氢键与鸟嘌呤核苷酸的另一端破碎的DNA链。因此,CPT结合破碎DNA的两端。结果是alkali-labile CPT-DNA复杂。在前1,CPT转换后羧酸盐形成和DNA轻伤,C17羟基使分支氢键与鸟嘌呤的N1和N3,而甜羧基使两个氢键的NH Tyr723和N (delta2) Asp722 H (2)。 Owing to this, rotation of one end of the broken sugar-phosphate backbone about the other becomes impossible; hence the CPT inhibitory effect on top 1. The proposed models are consistent with the current body of experimental data.