药理脂肪酸合成酶抑制剂(FASN)催化内源性脂肪酸生物起源:抗癌药物的新家庭吗?
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卢普R,梅内德斯农协
药理脂肪酸合成酶抑制剂(FASN)催化内源性脂肪酸生物起源:抗癌药物的新家庭吗?
咕咕叫生物科技制药》。2006;12月7 (6):483 - 93。
- PubMed ID
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17168665 (在PubMed]
- 文摘
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脂肪酸合酶的表达和活性(FASN;唯一酶能够还原从头合成乙酰辅酶a的长链脂肪酸,malonyl-CoA,和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸nadph -)非常低在几乎所有良性的成人组织,而表达显著上调或激活在许多癌症类型,创造潜在的治疗指数。自从先锋FASN活动的观察,抑制霉菌毒素浅蓝优先杀死癌细胞和阻碍肿瘤的生长在异种移植模型中,许多在体外和体内研究已经证实的潜力FASN作为抗肿瘤药干预的目标。其他FASN抑制剂如浅蓝导数C75, beta-lactone奥利司他,绿茶多酚epigallocatechin-3-gallate (EGCG)和其他天然黄酮类化合物(即。,毛地黄黄酮、槲皮素和山柰酚),以及抗生素三氯生,已确定和已被证明,以限制癌症细胞生长,诱导凋亡细胞死亡。虽然这些FASN抑制剂的确切作用方式是讨论,它已经显示消耗的最终产品脂肪酸,有毒的胞内积累supra-physiological FASN底物的浓度malonyl-CoA和/或有限的膜磷脂的合成和/或功能改变生产分区成detergent-resistant膜microdomains(脂质raft-aggregates),可以解释,至少部分细胞抑制剂、细胞毒性以及凋亡的影响发生在FASN活动的药物抑制癌细胞。此外,一些癌症相关的分子特性包括阴道p53、过度的her - 2 / neu (erbB-2)致癌基因和hyperactivation PI-3'K供应下游效应器蛋白激酶B(一种蛋白激酶),似乎确定一个加剧敏感FASN inhibition-induced癌细胞死亡。尽管这些抑制剂有望成为“独家”FASN选择性,FASN的潜力作为抗肿瘤药干预的目标最终被证实FASN的核糖核酸干扰(RNAi)击倒。当然,未来的研究应该阐明终极生化FASN抑制和癌症细胞死亡之间的联系。虽然FASN的组合结构复杂性和直到最近创建的哺乳动物FASN x射线晶体学数据的缺乏开发的一个重大的挑战FASN作为药物开发的一个有价值的目标,希望改善选择性和效力的即将出版的小说FASN-targeted小分子抑制剂通过利用,例如,最近的分辨率4.5 x射线晶体哺乳动物FASN地图,直接将一个新家庭的基础癌症化疗药物的历史。