细胞毒性的影响对恶性疟原虫新创嘧啶生物合成抑制剂。

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西摩乐,里昂SD,菲利普斯L, Rieckmann KH Christopherson RI

细胞毒性的影响对恶性疟原虫新创嘧啶生物合成抑制剂。

生物化学。1994年5月3日,33 (17):5268 - 74。

PubMed ID

7909690 (在PubMed

]

文摘

疟疾寄生虫疟原虫只能合成嘧啶核苷酸通过新创通路,因此合适的抗疟药物的目标发展。新的试验程序已经开发使用高压液相色谱(HPLC)启用并发测量嘧啶中间体在疟疾。同步寄生虫生长在红细胞与[14 c] pulse-labeled碳酸氢盐周围每隔6小时48小时无性繁殖的生命周期。疟疾提取物的高效液相色谱分析显示这将[14 c]碳酸氢嘧啶核苷酸是最大在过渡从营养体裂殖体。反应中,N-carbamyl-L-aspartate - - > L-dihydroorotate (CA-asp——> DHO)催化由疟疾dihydroorotase被L-6-thiodihydroorotate (TDHO)体外(Ki = 6.5 microM)和TDHO,游离酸或甲基酯,诱发主要积累CA-asp疟疾。Atovaquone、萘醌是一种温和的dihydroorotate脱氢酶抑制剂在体外(Ki = 27 microM)但诱发CA-asp和DHO的主要积累。Pyrazofurin诱发orotate积累和orotidine疟疾,符合抑制orotidine 5 '一磷酸(OMP)和随后的脱羧酶脱磷酸化的OMP积累。尽管atovaquone TDHO pyrazofurin逮捕恶性疟原虫的生长,只在UTP适度降低,CTP, dTTP被观察到。5-Fluoroorotate也逮捕恶性疟原虫的生长主要积累5-fluorouridine mono - di -三磷酸腺苷和最重要的抑制新创嘧啶核苷酸的生物合成。

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Atovaquone	Dihydroorotate脱氢酶(醌),线粒体	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
Atovaquone	Dihydroorotate脱氢酶(醌),线粒体	蛋白质	恶性疟原虫(隔离3 d7)	是的	抑制剂	细节