达沙替尼(bms - 354825)抑制Stat5信号在慢性粒细胞白血病细胞与细胞凋亡有关。

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达沙替尼(bms - 354825)抑制Stat5信号在慢性粒细胞白血病细胞与细胞凋亡有关。

摩尔癌症其他。2007年4月,6 (4):1400 - 5。

PubMed ID

17431118 (在PubMed

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达沙替尼(bms - 354825)是一本小说,口服,有力,多靶向bcr - abl激酶抑制剂和Src家族激酶(SFK)和癌症治疗是一种很有前途的代理。临床数据表明,达沙替尼325倍更有效比伊马替尼对细胞表达野生型bcr - abl,达沙替尼是积极反对18 19 bcr - abl基因突变导致伊马替尼耐药。第一阶段临床数据表明,达沙替尼是耐受性良好和高效的治疗imatinib-resistant / imatinib-intolerant慢性粒细胞性白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。然而,达沙替尼的分子作用机理并不完全理解。在这项研究中,我们确认达沙替尼SFKs抑制酪氨酸磷酸化,包括Src, Hck,林恩,K562人类CML细胞。值得注意的是,下游信号传感器和转录激活5 (Stat5)信号也被达沙替尼如图所示在磷酸化水平降低Stat5和Stat5 dna结合蛋白的活动。此外,达沙替尼下调Stat5目标基因的表达,包括Bcl-x mcl1和细胞周期蛋白D1。与这些结果一致,封锁达沙替尼伴随着Stat5信号的抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。令人惊讶的是,Stat5 dna结合活动是增强与增加细胞密度,由达沙替尼与抗凋亡有关。我们的发现表明抑制Stat5信号下游bcr - abl / SFKs有助于达沙替尼的行动,,相反,增加细胞密度让Stat5激活和抵抗达沙替尼。 Moreover, the level of phosphorylated Stat5 in CML cells represents a mechanistically relevant biomarker for monitoring inhibition of Bcr-Abl signaling by dasatinib in CML patients using convenient immunocytochemical assays.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
达沙替尼	信号传感器和激活转录5 b	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节