晶体结构的IMP-1 beta-lactamase金属从铜绿假单胞菌及其复杂mercaptocarboxylate抑制剂:绑定一个强有力的决定因素,广谱抑制剂。
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外耳不,詹森CA,罗琳P,皮尔森,契弗CA,克拉克BP,刘易斯C, Galleni M,团友JM,佩恩DJ,贝特森JH, Abdel-Meguid党卫军
晶体结构的IMP-1 beta-lactamase金属从铜绿假单胞菌及其复杂mercaptocarboxylate抑制剂:绑定一个强有力的决定因素,广谱抑制剂。
生物化学。2000年4月18日,39 (15):4288 - 98。
- PubMed ID
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10757977 (在PubMed]
- 文摘
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beta-lactamase金属酶给予抗生素耐药性细菌的催化水解beta-lactam抗生素。这种相对较新的形式的抵抗是挑战,因为目前缺乏有效的传播和beta-lactamases金属的选择性抑制剂。报道这是晶体结构的原生IMP-1 beta-lactamase金属从铜绿假单胞菌及其复杂mercaptocarboxylate抑制剂,2 - (5 - (1-tetrazolylmethyl) thien-3-yl) - n - [2 - (mercaptomethyl) 4 (phenylb utyrylglycine)]。结构是由分子置换和精制(本地)3.1和2.0(复杂)的决议。绑定抑制剂的活性部位引起构象的变化,导致关闭皮瓣和转换的活性部位槽成tunnel-shaped腔封闭剂的溶剂可及表面面积的83%。抑制剂结合的活性部位通过交互beta-lactamases金属之间的残留是守恒的;抑制剂的羧基与Lys161,主链酰胺态氮Asn167。“oxyanion洞”,酰胺羰基氧抑制剂的交互通过水分子的侧链Asn167,抑制剂的硫醇盐桥的两个锌(II)离子的活性部位取代桥接水,和phenylbutyryl侧链结合疏水口袋里(S1)底部的皮瓣。2.9皮瓣是流离失所的结构相比,允许Trp28 edge-to-face互动与抑制剂的噻吩环。抑制剂和beta-lactam基质之间的相似性表明衬底方式绑定和守恒的残留的作用的活性部位。 It appears that the metallo beta-lactamases bind their substrates by establishing a subset of binding interactions near the catalytic center with conserved characteristic chemical groups of the beta-lactam substrates. These interactions are complemented by additional nonspecific binding between the more variable groups in the substrates and the flexible flap. This unique mode of binding of the mercaptocarboxylate inhibitor in the enzyme active site provides a binding model for metallo beta-lactamase inhibition with utility for future drug design.