抑制metalloprotease肉毒杆菌血清型从pseudo-peptide绑定模式的小分子是主要活跃在神经元。
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伯内特JC, Ruthel G, Stegmann厘米,应RG, Nguyen TL Hermone AR,斯塔福德RG,莱恩DJ,肯尼助教,麦格拉思CF, Wipf P,斯塔尔,施密特JJ, Gussio R,共舞,Bavari年代
抑制metalloprotease肉毒杆菌血清型从pseudo-peptide绑定模式的小分子是主要活跃在神经元。
J生物化学杂志。2007年2月16日,282(7):5004 - 14所示。Epub 2006年11月8日。
- PubMed ID
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17092934 (在PubMed]
- 文摘
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一个有效的研究策略整合经验指导,基于结构的建模和chemoinformatics被用来发现有效的小分子抑制剂的肉毒神经毒素血清型轻链。首先,绑定模式建模抑制剂2-mercapto-3-phenylpropionyl-RATKML (K (i) = 330海里)生成,并要求使用酶的分子动态构象异构体显示表面循环与衬底结合接壤的重新定位间隙。构象上这些灵活的循环变量x射线晶体结构,和他们关键的模型预测,提供互补结合表面和溶剂pseudo-peptide屏蔽。的对接构象2-mercapto-3-phenylpropionyl-RATKML被用来改进我们的药效团轻链抑制肉毒杆菌血清型。药效基因数据库的搜索查询了我的小分子抑制剂(non-peptidic)从美国国家癌症研究所的开放存储库。四抑制剂具有K (i)的值从3.0到10.0 microM。其中,NSC 240898是一种很有前途的治疗发展,因为它容易进入神经元,展品没有神经毒性,和抒发synaptosomal-associated蛋白质的摄入量有关保护(25 kDa)鸡胚胎神经元的主要文化。等温滴定量热法表明,NSC 240898和肉毒杆菌轻链之间的相互作用主要是熵驱动,和发生1:1化学计量学和4.6 microM的离解常数。