过渡态的结构5 ' -methylthioadenosine / S-adenosylhomocysteine核苷酶大肠杆菌及其相似过渡态类似物。

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辛格V,李我Nunez年代,豪厄尔PL,施拉姆六世

过渡态的结构5 ' -methylthioadenosine / S-adenosylhomocysteine核苷酶大肠杆菌及其相似过渡态类似物。

生物化学。2005年9月6日,44 (35):11647 - 59。

PubMed ID

16128565 (在PubMed

]

文摘

Methylthioadenosine / S-adenosylhomocysteine核苷酶(MTAN)催化反应与聚胺代谢,群体感应途径,甲基化反应和腺嘌呤打捞。这是一个候选人抗菌药物设计的目标。动力学同位素效应(黄铁矿)测量的MTAN-catalyzed水解5 ' -methylthioadenosine (MTA)来确定过渡态结构。黄铁矿以pH值7.5接近统一由于大前锋催化的承诺。内在黄铁矿是表示通过增加pH值为8.5。内在的黄铁矿放在标签1“- (3)H, 1”——(14) C, 2 ' - (3) H, 4 ' - (3) H, 5 ' - (3) H, 9 - (15) N,和我——(3)H(3)分别为1.160 + / - 0.004,1.004 + / - 0.003,1.044 + / - 0.004,1.015 + / - 0.002,1.010 + / - 0.002,1.018 + / - 0.006,和1.051 + / - 0.002,分别。大1”——(3)H和小1 ' - (14)C黄铁矿表明大肠杆菌MTAN反应发生离解(D (N) (N)) ((S (N) 1)机制与离去基团的参与或参与攻击亲核试剂的过渡状态,导致过渡态有显著ribooxacarbenium离子的性格。过渡态约束匹配与密度泛函理论内在黄铁矿位于[B3LYP /我感觉(d, p)]。离去基团(N9)预计是3.0异头碳。小beta-secondary 2”——(3) H KIE 1.044对应于一个适度的3 ' endo构象核糖和H1往上平移的c2 h2的二面角53度的过渡状态。 Natural bond orbital analysis of the substrate and the transition state suggests that the 4'-(3)H KIE is due to hyperconjugation between the lone pair (n(p)) of O3' and the antibonding (sigma) orbital of the C4'-H4' group, and the methyl-(3)H(3) KIE is due to hyperconjugation between the n(p) of sulfur and the sigma of methyl C-H bonds. Transition state analogues that resemble this transition state structure are powerful inhibitors, and their molecular electrostatic potential maps closely resemble that of the transition state.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
腺嘌呤	5 ' -methylthioadenosine / S-adenosylhomocysteine核苷酶	蛋白质	大肠杆菌(应变K12)	未知的	不可用	细节