炭疽杆菌的解决方案结构二氢叶酸还原酶产量结构活性关系的洞察分析小说抑制剂。
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Beierlein JM,德斯穆克L,弗雷公里,Vinogradova O,安德森交流
炭疽杆菌的解决方案结构二氢叶酸还原酶产量结构活性关系的洞察分析小说抑制剂。
生物化学,2009年5月19日,48 (19):4100 - 8。doi: 10.1021 / bi802319w。
- PubMed ID
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19323450 (在PubMed]
- 文摘
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有一个重要的需要新的疗法治疗生物代理炭疽杆菌引起的感染。对这种生物的药物发现,我们已经开发出新的propargyl-linked目标必不可少的酶抑制剂二氢叶酸还原酶(DHFR)炭疽杆菌。以前,我们最初的一系列报道这些抑制剂和高分辨率的晶体结构的三元复合酶绑定到其代数余子式和最强有力的抑制剂之一,UCP120B [Beierlein J。弗雷,K。Bolstad D。Pelphrey, P。Joska, T。,史密斯。普利斯特里,N。赖特,D。安德森,a (2008) j .地中海。化学51岁,7532 - 7540]。在此,我们描述一个三维的解决方案由NMR的三元结构复杂。这个解决方案的比较结构的晶体结构揭示了一般保护DHFR褶皱和辅因子的相互作用以及不同的位置一个活跃的站点螺旋和特定的配体的相互作用。除了数据完全分配三元复杂,数据为二进制(enzyme-cofactor)复杂的收集,提供化学位移比较和揭示扰动适应配体结合的残留物。 Dynamics of the protein, measured using (15)N T(1) and T(2) relaxation times and {(1)H}-(15)N heteronuclear NOEs, reveal residue flexibility at the active site that explains enzyme inhibition and structure-activity relationships for two different series of these propargyl-linked inhibitors. The information obtained from the solution structure regarding active site flexibility will be especially valuable in the design of inhibitors with increased potency.