选择替代CYP3A4探针底物用于临床药物相互作用研究,使用体外数据和体内模拟。
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引用
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Foti RS, Rock DA, Wienkers LC, Wahlstrom JL
选择替代CYP3A4探针底物用于临床药物相互作用研究,使用体外数据和体内模拟。
药物代谢处置。2010 Jun;38(6):981-7。doi: 10.1124 / dmd.110.032094。Epub 2010 3月4日。
- PubMed ID
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20203109 (PubMed视图]
- 摘要
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了解细胞色素p450介导的药物-药物相互作用(DDIs)的潜力是药物发现过程中的关键一步。CYP3A4的ddi特别重要,因为许多已上市的药物都被这种酶清除。针对研究表明在CYP3A4活性位点内存在多个结合区域,多种探针底物通常用于体外CYP3A4 DDI研究,包括咪达唑仑(临床标准)、非洛地平/硝苯地平和睾酮。然而,临床CYP3A4 DDI研究的设计可能与1-(2-羟基-2-甲基丙基)- n-[5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基]-5-甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢- 1h -吡唑-4-羧酰胺(AMG 458)等病例相混淆,这些病例预测睾酮表现出临床相关的DDI,而咪达唑仑和非洛地平/硝苯地平则没有。为了为此类临床DDI研究开辟一条适当的前进道路,我们使用8种临床相关CYP3A4探针底物和睾酮在体外测量了20种已知CYP3A4抑制剂的抑制效力。分层聚类显示了四种探针底物簇:睾酮;非洛地平;咪达唑仑、丁螺环酮、奎尼丁和西地那非;辛伐他汀布地奈德氟替卡松根据文献DDI数据,测定6种临床相关CYP3A4探针底物(丁螺环酮、环孢素、硝苯地平、奎尼丁、西地那非和辛伐他汀)与咪达唑仑的体内敏感性。 Buspirone, sildenafil, and simvastatin exhibited similar or greater sensitivity than midazolam to CYP3A4 inhibition in vivo. Finally, Simcyp was used to predict the in vivo magnitude of CYP3A4 DDIs caused by AMG 458 using midazolam, sildenafil, simvastatin, and testosterone as probe substrates.
beplay体育安全吗引用本文的药物库数据
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药物 酶 种类 生物 药理作用 行动 咪达唑仑 细胞色素P450 3A4 蛋白质 人类 未知的底物抑制剂细节 硝苯地平 细胞色素P450 3A4 蛋白质 人类 未知的底物抑制剂诱导物细节