识别人类的氧化代谢酶参与的达沙替尼:一种有效的方法来确定代谢物形成动力学。
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王L,克里斯托弗LJ,崔D,李W,艾耶R,汉弗莱,张D
识别人类的氧化代谢酶参与的达沙替尼:一种有效的方法来确定代谢物形成动力学。
药物金属底座Dispos。2008年9月,36 (9):1828 - 39。doi: 10.1124 / dmd.107.020255。Epub 2008年6月12日。
- PubMed ID
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18556438 (在PubMed]
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N - (2-Chloro-6-methylphenyl) 2 - [[6 - [4 - (2-hydroxyethyl) 1-piperazinyl] 2-methyl-4-p yrimidinyl]氨基]5-thiazolecarboxamide(达沙替尼,Sprycel bms - 354825;百时美施贵宝,普林斯顿,纽约)是一种强有力的蛋白激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病。体内研究表明,达沙替尼的主要氧化代谢物是M4 (N-dealkylation), M5 (N-oxidation), M6(羧酸形成),M20, M24(羟基化)。确定酶负责这些代谢产物的形成,(14)C达沙替尼和nonradiolabeled达沙替尼与人类cDNA-expressed孵化酶(细胞色素P450 (P450)和flavin-containing单氧酶(FMO) 3]或人工肝微粒体(高)选择性P450酶抑制剂的存在(抗体和化学抑制剂)。这些实验的结果表明,代谢物M4, M20, M24主要是由CYP3A4生成;M5主要是由FMO3;胞质氧化还原酶和M6成立。酶动力学分析表明,M4、M5的形成问题跟着Michaelis-Menten动力学,并形成数据M20、M24安装部分底物抑制动力学模型。K (m)的值是由动力学分析substrate-dependent代谢物形成情节从大量的孵化项目nonlabeled达沙替尼;V (max)计算值与预定值K (m)和代谢物形成利率从数量有限的孵化项目(14)C达沙替尼。 The intrinsic formation clearance values (V(max)/K(m)) of 52, 14, 274, and 20 microl/mg protein/min for the formation of M4, M5, M20, and M24, respectively, suggested that the formation of M20 was more efficient than other metabolites. Collectively, multiple in vitro experiments showed that dasatinib was predominately metabolized by CYP3A4.
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