氨基端域组氨酸和脯氨酸残基的影响人类的底物选择性UDP-glucuronosyltransferase 1 a1, 1 a6, 1 a9, 2 b7 2 b10。

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Kerdpin O, Mackenzieπ,Bowalgaha K, Finel M,矿工乔

氨基端域组氨酸和脯氨酸残基的影响人类的底物选择性UDP-glucuronosyltransferase 1 a1, 1 a6, 1 a9, 2 b7 2 b10。

药物金属底座Dispos。2009年9月,37 (9):1948 - 55。doi: 10.1124 / dmd.109.028225。Epub 2009 6月1。

PubMed ID

19487247 (在PubMed

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一个n端结构域组氨酸(对应位置39 UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1 a1]各UGT1A是守恒的,UGT2B亚蛋白质除了UGT1A4 (Pro-40)和UGT2B10 (Leu-34)。与大多数UGT1A和UGT2B xenobiotic-metabolizing酶,UGT1A4 UGT2B10缺乏能力glucuronidate 4-methylumbelliferone(4亩),1-naphthol (1 np)平面酚类和萘普生(羧酸)。然而,只有UGT1A4 glucuronidates叔胺的拉莫三嗪(LTG)和三氟啦嗪(TFP)。在这项研究中,我们试图阐明影响特定的氨基端组氨酸和脯氨酸残基的UGT酶底物选择性。守恒的氨基端域组氨酸UGT1A1、UGT1A6 UGT1A9,和UGT2B7突变脯氨酸和亮氨酸34 UGT2B10与组氨酸被替换下场,和野生型和突变体蛋白的容量glucuronidate 4亩,1 np, LTG, TFP和萘普生为特征。UGT1A1 (H39P),而UGT1A6 (H38P)和UGT1A9 (H37P)缺乏代谢能力4亩,1 np和萘普生glucuronidated LTG。K UGT1A1 (H39P)和(m)值UGT1A9 microM (H37P) 774年和3812年,分别与1579年相比microM UGT1A4。UGT1A1 (H39P)也glucuronidated TFP与V (max) / K (m)值与UGT1A4。与野生型酶,UGT2B10 (L34H) glucuronidated 4μ1 np与各自的K (m) 260年和118年microM的价值观。对所有基质UGT2B7 (H35P)缺少活动。 The data confirm a pivotal role for an N-terminal domain proline in the glucuronidation of the tertiary amines LTG and TFP by UGT1A subfamily proteins, whereas glucuronidation reactions involving proton abstraction generally, although not invariably, require a histidine at the equivalent position in both UGT1A and UGT2B enzymes.

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