环核苷酸磷酸二酯酶11催化部位和底物之间的相互作用或他达拉非临界gln - 869氢键的作用。

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周JL 2日,卡宾JD,弗朗西斯SH

环核苷酸磷酸二酯酶11催化部位和底物之间的相互作用或他达拉非临界gln - 869氢键的作用。

J Exp其他杂志》2009年10月,331 (1):133 - 41。doi: 10.1124 / jpet.109.156935。Epub 2009年7月29日。

PubMed ID

19641165 (在PubMed

]

文摘

可怜的理解环核苷酸磷酸二酯酶(CN)的地形(PDE)催化网站妥协有力的发展,选择性抑制剂治疗使用。x射线晶体结构的催化域的pd,一个不变的谷氨酰胺氢键与团体C6和N1 N7催化产品或类似的头寸的抑制剂,推断类似债券与中枢神经系统(自然425:98 - 102,2003;J 337:355 - 365杂志,2004;摩尔细胞15:279 - 286,2004)。基因定点突变(Q869A)缺乏这个不变Gln cGMP - / cAMP-hydrolyzing PDE11西地那非对一成不变的催化活性和亲和力;但cGMP /营地或他达拉非亲和力降低大约50 - 140倍,分别计算自由能绑定建议一个氢键。cGMP模拟缺乏C6氧亲和力减弱,有大约80倍的修改在N (2), N7,或2 -哦亲和力下降大约16倍,和类似物组附加在N1只有2 - 3年来削弱了亲和力。类似物与C8替换无效的抑制剂,这表明cGMP结合反式构象。计算自由能下降的绑定是一致的,只有一个氢键在C6模拟缺乏约束力的潜力。总之,gln - 869相互作用强烈,cGMP /营和他达拉非,但不与西地那非; interactions with CN analogs suggest a hydrogen bond only between Gln-869 and the C6 substituent. The results define interactions between the PDE11 catalytic site and substrates/inhibitors and advance potential for inhibitor design.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
他达拉非	双3 ',5 '环腺苷酸和gmp磷酸二酯酶11	蛋白质	人类	没有	抑制剂	细节