乙型肝炎病毒聚合酶的机械特性和分子建模耐恩替卡韦。
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沃尔什啊,兰利博士、Colonno RJ Tenney DJ
乙型肝炎病毒聚合酶的机械特性和分子建模耐恩替卡韦。
《公共科学图书馆•综合》。2010年2月12日,5 (2):e9195。doi: 10.1371 / journal.pone.0009195。
- PubMed ID
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20169198 (在PubMed]
- 文摘
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背景:恩替卡韦(ETV)是一种脱氧鸟苷模拟乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶的竞争性抑制剂,展品延迟链终止HBV DNA。高障碍药(ETVr)临床观察,可能由于其效力,要求克服抑制多个电阻变化。HBV聚合酶逆转录酶的变化(RT)领域涉及lamivudine-resistance (LVDr)替换的守恒YMDD主题(M204V / I + / - L180M),加上一个额外的残留T184 ETV-specific变化,S202或M250。这些替换包围了假定的核苷酸结合位点或底漆控制区域的乙肝病毒RT /主要研究方法:确定ETVr的机械基础,野生型,lamivudine-resistant (M204V L180M)和ETVr乙肝病毒进行了研究使用RT酶体外和细胞培养实验,以及分子建模。抵抗替换显著降低ETV合并和HBV DNA链终止和增加ETV-TP抑制常数(K (i))的抗乙肝病毒rt,乙肝病毒复制受损展出文化和降低酶活性(K (cat))在体外。乙肝病毒的分子建模RT建议ETVr残渣T184毗邻,稳定内S202 LVDr YMDD循环。ETVr出现通过空间变化T184 S202或破坏两者之间的氢键,这两个重新定位循环,减少ETV-triphosphate (ETV-TP)绑定的口袋里。T184和S202变化相比,在底漆ETVr控制残留M250 RNA-directed期间观察DNA合成。实验,M250变化也影响了dNTP-binding网站。建模提出了一个新颖的机制M250阻力,重新定位的primer-template组件dNTP-binding网站转移ETV-TP绑定的口袋里。 No structural data are available to confirm the HBV RT modeling, however, results were consistent with phenotypic analysis of comprehensive substitutions of each ETVr position. CONCLUSIONS: Altogether, ETVr occurred through exclusion of ETV-TP from the dNTP-binding site, through different, novel mechanisms that involved lamivudine-resistance, ETV-specific substitutions, and the primer-template.