结构性因素对支链转氨酶isozyme-specific抑制的抗癫痫药加巴喷丁。
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我转到M, Miyahara Hirotsu K,康威M, Yennawar N,伊斯兰教MM, Hutson SM
结构性因素对支链转氨酶isozyme-specific抑制的抗癫痫药加巴喷丁。
生物化学杂志。2005年11月4日;280 (44):37246 - 56。Epub 2005 9月1。
- PubMed ID
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16141215 (在PubMed]
- 文摘
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本研究提出了第一个人类胞质支链氨基转移酶的三维结构(hBCATc)同工酶与刺激神经组织的药物加巴喷丁,与底物模拟hBCATc里斯这样复杂,4-methylvalerate,线粒体同工酶(hBCATm)与加巴喷丁。支链氨基转移酶(BCAT)可逆催化转氨作用的必要的支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)alpha-ketoglutarate形成各自的支链alpha-keto酸和谷氨酸。胞质同工酶是主要的BCAT发现在神经系统,而且只有hBCATc由加巴喷丁抑制。研究状态动力学表明,1.3毫米加巴喷丁可以完全抑制亮氨酸的绑定hBCATc下降,而65.4毫米加巴喷丁需要抑制亮氨酸hBCATm绑定。结构分析表明,笨重的加巴喷丁在活性位点封闭腔转变的一个灵活的循环,扩大活性部位腔。加巴喷丁的特异性胞质同工酶是至少部分归因于interdomain循环的位置和大小之间的相对取向域不同于这些关系在线粒体同工酶。同功酶都含有CXXC中心和在氧化条件下形成二硫键。分析获得的结构减少hBCATc浸泡二硫苏糖醇的氧化hBCATc晶体。胞质酶复合物之间的密切相似活性部位结构的氧化和减少国家和小氧化效果是一致的国家hBCATc第一半反应动力学研究。然而,这些动态数据不解释的失活hBCATm CXXC氧化的中心。 The structural data suggest that there is a larger effect of oxidation on the interdomain loop and residues surrounding the CXXC center in hBCATm than in hBCATc.