结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶的三维结构揭示了小说结核病药物的设计的机会。
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李R, Sirawaraporn R, Chitnumsub P, Sirawaraporn W,木制J, Athappilly F,特里,假日工作组
结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶的三维结构揭示了小说结核病药物的设计的机会。
J杂志。2000年1月14日,295(2):307 - 23所示。
- PubMed ID
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10623528 (在PubMed]
- 文摘
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二氢叶酸还原酶(DHFR)催化二氢叶酸的减少NADPH-dependent tetrahydrofolate对thymidylate的合成至关重要,嘌呤和几个氨基酸。抑制酶的活动导致逮捕DNA合成和细胞死亡。酶已被广泛的研究为药物目标细菌,原生动物的真菌感染,也为肿瘤和自身免疫性疾病。在这里,我们报告二氢叶酸还原酶的晶体结构从结核分枝杆菌,人类病原体的死亡负责每年数以百万计的人类。三种晶体结构的三元复合物的结核分枝杆菌DHFR辅酶ii和不同抑制剂已经确定,以及二元复合辅酶ii,决议从1.7到2.0不等。三个DHFR抑制剂是抗癌药物甲氨蝶呤、抗菌甲氧苄氨嘧啶和Br-WR99210 WR99210抗疟的模拟代理。这些与人类二氢叶酸还原酶复合体结构的比较表明,整个蛋白质折叠是相似的,尽管只有26%的序列的身份,但环境辅酶ii和酶抑制剂包含有趣的差异从宿主和病原体。具体来说,残留Ala101和N6附近Leu102辅酶ii的结核分枝杆菌的疏水性明显比在人类酶。的另一个显著差异发生在原子附近的一个地区N1和甲氨蝶呤的N8,甲氧苄氨嘧啶的也是原子附近N1, N1和两个甲基Br-WR99210附近。甘油分子结合在结核分枝杆菌的口袋DHFR: MTX复杂,在这个口袋里装满了疏水侧链在人类酶。 These differences between the enzymes from pathogen and host provide opportunities for designing new selective inhibitors of M. tuberculosis DHFR.