设计、合成和评价9-D-ribitylamino-1 3, 7日9-tetrahydro-2, 6日8-purinetriones轴承烷基磷酸和α取代基alpha-difluorophosphonate tiboflavin合成酶的抑制剂和lumazine合成酶。
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Cushman M, Sambaiah T,金G,伊拉里奥诺夫B,费舍尔M,巴彻
设计、合成和评价9-D-ribitylamino-1 3, 7日9-tetrahydro-2, 6日8-purinetriones轴承烷基磷酸和α取代基alpha-difluorophosphonate tiboflavin合成酶的抑制剂和lumazine合成酶。
J Org化学。2004年2月6日,69(3):601 - 12所示。
- PubMed ID
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14750781 (在PubMed]
- 文摘
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Lumazine合成酶和核黄素合成酶催化核黄素生物合成的最后两个步骤,一个重要的代谢产物,参与电子传递过程。获得这两个酶结构探测,以及抑制剂潜在价值的抗生素,一系列ribitylpurinetriones轴承烷基磷酸和α,alpha-difluorophosphonate取代基合成。自从purinetrione环系统和ribityl羟基烷基化,合成所需的保护形式的代这两根之前所需的烷基化反应可以进行了。这些物质被设计为中间模拟lumazine合成酶的抑制剂,将绑定到其phosphate-binding网站。所有的化合物被发现是有效的抑制剂的枯草芽孢杆菌lumazine合酶以及大肠杆菌核黄素合成酶。分子建模的绑定3 - (1、3、7、9-tetrahydro-9-D-ribityl-2 6 8-trioxopurin-7-yl)丙烷1-phosphate提供一种结构性的解释这些化合物能够有效地抑制酶。有趣的是,这些新的化合物的酶动力学与父母相比purinetrione出人意料地证明磷酸和取代基膦酸酯造成消极的绑定。一个可能的解释这些影响lumazine合成酶是测定无机磷酸盐的缓冲与绑定的替换purinetriones竞争酶。这将符合观察3 K (m)的增加,4-dihydroxybutanone-4-phosphate衬底从5.2 microM三羟甲基氨基甲烷缓冲液或从6.7 microM拖把在磷酸盐缓冲缓冲50 microM测试枯草芽孢杆菌lumazine合成酶。然而,当测试三羟甲基氨基甲烷缓冲液对结核分枝杆菌lumazine合酶、磷酸三个抑制剂抑制常数在4 - 5 nM范围内显示,表明它们比父purinetrione更强。 Under these conditions, the phosphate moieties of the inhibitors do contribute positively to their binding. The alpha,alpha-difluorophosphonate analogue, which is expected to have enhanced metabolic stability relative to the phosphates, was also found to be an inhibitor of Mycobacterium tuberculosis lumazine synthase with a K(i) of 60 nM.