isoniazid-NAD加合物是一个缓慢的,紧束缚韩国仁荷的抑制剂,结核分枝杆菌enoyl还原酶:加合物的亲和力和耐药性。
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威蒂Rawat R, A,汤奇PJ
isoniazid-NAD加合物是一个缓慢的,紧束缚韩国仁荷的抑制剂,结核分枝杆菌enoyl还原酶:加合物的亲和力和耐药性。
《美国国家科学院刊S a . 2003年11月25日,100 (24):13881 - 6。Epub 2003年11月17日。
- PubMed ID
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14623976 (在PubMed]
- 文摘
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异烟肼(INH)一线抗结核的药物,抑制韩国仁荷,结核分枝杆菌的enoyl还原酶,通过形成共价NAD代数余子式的加合物。在这里,我们报告INH-NAD加合物是一个缓慢的,紧束缚韩国仁荷的竞争性抑制剂。示范的加合物结合WT韩国仁荷两步酶抑制机制,与最初的弱绑定(K(1) = 16 + / - 11海里)其次是缓慢转换最终抑制复杂与整体Ki (EI *) = 0.75 + / - 0.08 nM,现有相矛盾的价值观的抑制效力INH-NAD韩国仁荷。一阶速率常数转换的初始EI复杂* (k2 = 0.13 + / - 0.01分钟(1))类似于最大速率常数观察韩国仁荷抑制在反应混合物中含有韩国仁荷,异烟肼,NADH、和INH-activating酶KatG从结核分枝杆菌(过氧化氢酶、过氧化物酶),符合一个抑制机制的加合物形式的解决方案而不是酶。重要的是,三个突变与异烟肼耐药性,I21V, I47T S94A,几乎没有影响,抑制常数。因此,耐药性结果并不仅仅从减少亲和力的INH-NAD纯韩国仁荷。相反,我们假设FASII内蛋白质-蛋白质之间的关系复杂的异烟肼行动的机制至关重要。最后,对于M161V,韩国仁荷突变与抵抗常见的抗微生物剂三氯生分枝杆菌smegmatis,绑定形成最初的EI复杂明显减弱,解释为什么这比WT韩国仁荷缓慢突变灭活当孵化与异烟肼、NADH和KatG。