结构和能量模型的起病缓慢抑制结核分枝杆菌enoyl-ACP还原酶韩国仁荷。
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李黄建忠、赖CT盘P, Yu W,刘N, Bommineni GR, Garcia-Diaz M, Simmerling C,汤奇PJ
结构和能量模型的起病缓慢抑制结核分枝杆菌enoyl-ACP还原酶韩国仁荷。
ACS化学杂志。2014年4月18日,9 (4):986 - 93。doi: 10.1021 / cb400896g。Epub 2014 3月10。
- PubMed ID
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24527857 (在PubMed]
- 文摘
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起病缓慢酶抑制剂药物发现项目的极大兴趣,因为缓慢的离解的抑制剂药物复杂导致持续的目标占用导致改进的药效学。然而,起病缓慢抑制的结构基础通常不是完全理解,阻碍structure-kinetic关系的发展和合理优化药物停留时间。以前我们证明起病缓慢抑制结核分枝杆菌enoyl-ACP还原酶韩国仁荷与运动相关的substrate-binding循环(SBL)在活性部位附近。在目前的工作中,x射线晶体学和分子动力学模拟被用来映射的结构和能量变化SBL发生在酶抑制。Helix-6 SBL内采用开放的构象substrate-like动力学抑制剂结构或绑定时。相比之下,起病缓慢抑制导致大规模的地方重折叠helix-6通常采用一个封闭的构象不填充在衬底营业额。helix-6的开放和封闭的构象是假设代表EI和EI *州两步诱导契合对酶抑制反应坐标。这两个国家作为推动橡皮筋的端点分子动力学模拟势能导致二维资料,揭示EI和EI *之间的屏障,因此合理化绑定动力学观察到不同的抑制剂。我们的发现表明起病缓慢的结构性基础动力学可以理解一旦EI和EI *的结构已确定,因此提供了一个起点的理性控制酶抑制剂具有约束力的动力学。