结核分枝杆菌thymidylate激酶:结构沿反应中间体的研究途径。
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Fioravanti E, Haouz Ursby T, Munier-Lehmann H, Delarue M,资产阶级D
结核分枝杆菌thymidylate激酶:结构沿反应中间体的研究途径。
J杂志。2003年4月11日,327 (5):1077 - 92。
- PubMed ID
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12662932 (在PubMed]
- 文摘
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结核分枝杆菌TMP激酶(TMPK (Mtub))是一个有前途的目标发展抗结核病药物由于其活性部位的配置TMPK家庭是独一无二的。帮助阐明受雇于这种酶磷酸化机制,结构性变化发生在绑定的基质和随后的催化研究蛋白质晶体学。6个新的TMPK结构(Mtub)解决分辨率比2.3,包括第一apo-TMPK的结构,通过触发催化的水晶TMPK (Mtub) tmp复杂,导致产品计划书的释放。一系列的快照沿反应途径,揭示了闭包从一个空的活性部位完全占领状态,暗示着一个典型的NMPKs诱导契合机制。然而,在TMPK (Mtub)盖子关闭夫妇绑定为一个不寻常的位置一个镁离子协调TMP的活性部位。强烈我们的数据显示,这对催化离子是必需的,作为一个夹,可能与Arg95音乐会,来抵消阴离子基板之间的静电斥力,优化他们的同轴度,激活他们通过直接和water-mediated交互。的3 '羟基TMP的一部分,关键金属稳定,似乎是一个强有力的抑制剂的设计的首选目标。另一方面,通常NTP-bound镁是没有见过在我们的结构和Arg14,独有的P-loop残渣TMPK (Mtub),可能需要对其的作用。因此,TMPK (Mtub)似乎交换使用金属离子与人类TMPK如。最后,TTP观察晶体的TMPK (Mtub),被Arg14锁定,从而提供一个结构性的解释观察到的抑制作用的TTP推定地参与反馈调节酶活性的机制。