吩噻嗪类抑制S100A4函数诱导蛋白质寡聚化。

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Malashkevich VN Dulyaninova NG, Ramagopal UA, Liriano马瓦尼公里,骑士D, Brenowitz M,韦伯DJ, Almo SC, Bresnick基于“增大化现实”技术

吩噻嗪类抑制S100A4函数诱导蛋白质寡聚化。

《美国国家科学院刊S a . 2010年5月11日;107 (19):8605 - 10。doi: 10.1073 / pnas.0913660107。Epub 2010年4月26日。

PubMed ID

20421509 (在PubMed

]

文摘

S100家族的成员S100A4的Ca(2 +)结合蛋白,调节癌细胞通过与myosin-IIA能动性。大量研究表明,S100A4不仅仅是转移性疾病的标志,而是直接在转移过程中的作用。这些观察表明,S100A4是一个很好的治疗干预的目标。使用一个独特的biosensor-based试验,三氟啦嗪(TFP)被确认为一种抑制剂,扰乱了S100A4 / myosin-IIA交互。为研究S100A4的TFP的互动,我们决定人类Ca的晶体结构2.3 (2 +)-S100A4 TFP。两个TFP分子结合的目标绑定疏水口袋内Ca (2 +) -S100A4蛋白质的构象变化无显著意义上复杂的形成。核磁共振化学位移扰动与晶体结构是一致的,证明TFP绑定到目标绑定裂S100A4的解决方案。值得注意的是,TFP绑定的组装结果五Ca (2 +) -S100A4 / TFP满满的pentameric环二聚体。在每个五聚物大多数S100A4二聚体之间的接触发生在TFP半个。Ca (2 +) -S100A4 /普鲁氯嗪(PCP)复杂的展品类似pentameric组装。 Equilibrium sedimentation and cross-linking studies demonstrate the cooperative formation of a similarly sized S100A4/TFP oligomer in solution. Assays examining the ability of TFP to block S100A4-mediated disassembly of myosin-IIA filaments demonstrate that significant inhibition of S100A4 function occurs only at TFP concentrations that promote S100A4 oligomerization. Together these studies support a unique mode of inhibition in which phenothiazines disrupt the S100A4/myosin-IIA interaction by sequestering S100A4 via small molecule-induced oligomerization.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
三氟啦嗪	蛋白质S100-A4	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节