斜交的激活咪达唑仑羟化酶活性CYP3A的积极的变构调制器mGlu5:体外体内翻译对临床相关的药物之间的相互作用和潜在的影响。
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Blobaum AL、桥梁TM,拜尔斯弗兰克-威廉姆斯,特灵顿ML, Mattmann我,莫里森RD, Mackie C, Lavreysen H, Bartolome JM,麦克唐纳GJ, Steckler T,琼斯CK, Niswender厘米,康涅狄格州PJ, Lindsley CW, Stauffer SR,丹尼尔斯JS
斜交的激活咪达唑仑羟化酶活性CYP3A的积极的变构调制器mGlu5:体外体内翻译对临床相关的药物之间的相互作用和潜在的影响。
药物金属底座Dispos。2013年12月,41 (12):2066 - 75。doi: 10.1124 / dmd.113.052662。Epub 2013年9月3。
- PubMed ID
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24003250 (在PubMed]
- 文摘
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变构调节G protein-coupled受体在药物发现领域已经获得相当大的关注,因为它打开途径实现orthosteric配体上有更大的选择性。我们最近发现的一系列积极的变构调节器(PAMs) metabotropic谷氨酸受体5 (mGlu(5))治疗精神分裂症,表现出强劲的斜交CYP3A4酶活动的激活。从本系列中,典型的化合物5 - (4-fluorobenzyl) 2 - ((3-fluorophenoxy)甲基)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo (1、5) p yrazine (VU0448187),发现激活CYP3A4 > 100%的基线内在咪达唑仑(MDZ)体外羟化酶活性;激活是CYP3A衬底具体mGlu (5) PAM的依赖。额外的研究显示CYP3A活性的浓度依赖性VU0448187 multispecies肝和肠微粒体和肝细胞,以及减少效应观察酮康唑的存在。动力学分析在MDZ VU0448187新陈代谢的影响在人类肝微粒体P450重组或导致显著增加V (max)(最小变化量K (m)),需要细胞色素b5的存在。非典型动力学翻译体内,老鼠接受腹腔内管理VU0448187 MDZ之前治疗显示出显著增加循环1 -和4-hydroxy -咪达唑仑(1-OH-MDZ 4-OH-MDZ)水平与老鼠MDZ单独管理。有力的发现substrate-selective活化剂的啮齿动物与一个体外体内CYP3A翻译服务照亮的影响增加内在的肝和肝外CYP3A酶活性啮齿动物,并提出构建基础模型的能力框架的临床相关性substrate-dependent斜交的激活。
