药理遗传学候选基因研究tenofovir-associated Fanconi综合症。

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Dahlin, Wittwer M, de la Cruz M,吸引JM, Bam R, Scharen-Guivel V, Flaherty J,射线,Cihlar T,古普塔SK, Giacomini公里

药理遗传学候选基因研究tenofovir-associated Fanconi综合症。

Pharmacogenet基因组学。2015年2月,25 (2):82 - 92。doi: 10.1097 / FPC.0000000000000110。

PubMed ID

25485598 (在PubMed

]

文摘

背景:泰诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF)是一种广泛使用的抗逆转录病毒药物和良好的疗效,安全性和耐受性。然而,肾功能不良事件,包括稀有Fanconi综合症(FS),可能发生在一个小的子集病人治疗艾滋病毒感染。目的:本研究的目的是确定的遗传变异可能与TDF-associated FS (TDF-FS)。方法:收集DNA样本与TDF-FS 19例和36匹配控制被测序,和遗传关联研究进行了八个候选基因:磷酸腺苷磁带(ABC)转运蛋白ABCC2 (MRP2)和ABCC4 (MRP4)溶质载体家庭成员SLC22A6 (OAT1)和SLC22A8 (OAT3)、腺苷酸激酶2 (AK2)和4 (AK4),氯化运输车CIC-5 CLCN5,蛋白质OCRL和劳综合征。功能影响的单核苷酸多态性(SNP)预测改变替诺福韦的交通被调查ABCC4细胞表达一个确定的变体。结果:病例组显示趋势更大比例的稀有等位基因。六个SNP ABCC2(三个单核苷酸多态性),ABCC4 (SNP),和OCRL(两个SNPs)与TDF-FS案件有关情况;然而,这种关联多个测试校正后仍不显著。六个snp,出现在OCRL(四个SNPs)和ABCC2(两个snp),明显增加血清肌酐水平的情况下,和多个测试校正之后,这种关联依然显著(P < 2 x 10)。一个同义SNP ABCC2 (rs8187707, P = 2.10 x 10,β= -73.3 ml / min / 1.73米(2))也显著相关估计的肾小球滤过率降低肌酐案件之一。 However, these results were driven by rare SNPs present in a small number of severely affected cases. Finally, a previously uncharacterized, nonsynonymous SNP, rs11568694, that was predicted to alter MRP4 function had no significant effect on tenofovir cellular accumulation in vitro. CONCLUSION: Although no single predictive genetic marker for the development of TDF-FS was identified, the findings from our study suggest that rare variants in multiple genes involved in the renal handling of tenofovir, and/or renal cell homeostasis, may be associated with increased susceptibility to TDF-FS.

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