发现基因变异的激酶激活个体之间的替诺福韦在美国,泰国,和南非:HPTN067。
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菲格罗亚DB, Tillotson J,李米,Piwowar-Manning E,亨德里克斯CW,霍尔兹TH, Bokoch K, Bekker LG、范Griensven F,曼海姆,休斯JP,格兰特RM, Bumpus NN
发现基因变异的激酶激活个体之间的替诺福韦在美国,泰国,和南非:HPTN067。
《公共科学图书馆•综合》。2018年4月11日,13 (4):e0195764。doi: 10.1371 / journal.pone.0195764。eCollection 2018。
- PubMed ID
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29641561 (在PubMed]
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泰诺福韦(TFV),核苷逆转录酶抑制剂,需要两个磷酸化步骤形成竞争艾滋病毒逆转录酶抑制剂。腺苷酸激酶2 (AK2)就得以证实tenofovir-monophosphate使磷酸化泰诺福韦,而肌酸激酶、肌(CKM)、丙酮酸激酶、肌(11)和丙酮酸激酶、肝脏和红细胞(PKLR)被发现使磷酸化tenofovir-monophosphate药物活性tenofovir-diphosphate。在目前的研究中,基因组DNA分离干血滴收集从505年参与者从曼谷,泰国;南非开普敦;美国和纽约进行AK2变体,CKM PKM, PKLR使用下一代测序。筛选的生物信息学工具和PolyPhen预测,19的505人(3.7%频率)在至少一个激酶进行变异,导致酶活性的降低或损失。功能测试这些预测,AK2和AK2变体从大肠杆菌中表达和纯化,调查他们的活动对替诺福韦紧随其后。有趣的是,我们发现纯化AK2能力tenofovir-monophosphate磷酸化成tenofovir-diphosphate tenofovir-monophosphate除了磷酸化的泰诺福韦。进一步,四个六AK2变异将导致损失或减少酶功能的展示活动> / = 30%减少对替诺福韦在体外实验中。值得注意的是,一个AK2 K28R变异导致减少72%和81%的形成tenofovir-monophosphate tenofovir-diphosphate,分别。 These data suggest that there are naturally occurring genetic variants that could potentially impact TFV activation.
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- 药物
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药物 酶 类 生物 药理作用 行动 替诺福韦disoproxil 肌酸激酶(蛋白质组) 蛋白质组 人类 未知的底物诱导物细节 替诺福韦disoproxil 核苷diphosphokinase(蛋白质组) 蛋白质组 人类 未知的底物细节 - 药物反应
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