胆汁酸的识别前兆的内源性配体核异型生物质孕烷X受体。

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古德温B, Gauthier KC, Umetani M,沃森,Lochansky MI,柯林斯杰,Leitersdorf E, Mangelsdorf DJ,积累Kliewer SA Repa JJ

胆汁酸的识别前兆的内源性配体核异型生物质孕烷X受体。

《美国国家科学院刊S a . 2003年1月7日,100 (1):223 - 8。Epub 2002年12月30日。

PubMed ID

12509506 (在PubMed

]

文摘

固醇27 (CYP27A1)胆汁酸合成所需的古典和替代途径。Cyp27a1(- / -)小鼠表现出显著增加细胞色素P450的活动3 a (CYP3A)催化侧链羟基化的胆汁酸中间体,从而促进胆汁和尿液的排泄。我们检查的作用核异型生物质受体PXR在这一过程中(孕烷X受体)。我们证明Cyp3a11和其他建立PXR目标基因的表达增加Cyp27a1(- / -)小鼠。WhenCyp27a1(- / -)小鼠的饮食包含胆酸和鹅去氧胆酸,CYP7A1,催化胆酸生物合成的病原反应步骤,强烈抑制。同时,Cyp3a11观察到这些老鼠的感应是逆转,表明胆汁酸中间体作为PXR活化剂。支持这一假说,三个潜在的有毒植物固醇(7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one 5 beta-cholestan-3alpha 7α,12 alpha-triol和4-cholesten-3-one),包括两个已知的积聚在Cyp27a1(- / -)小鼠,是鼠标PXR的有效催化剂。这三个化合物比人类更强大的鼠标PXR活化剂PXR,这或许可以解释为什么人类部分缺乏功能性CYP27A1 CYP3A活动不显示相应的增加和受损的疾病cerebrotendinous黄瘤病。总的来说,这些结果揭示的存在一个潜在的有毒胆汁酸的前馈调节循环中间体激活PXR和诱导自己的新陈代谢。此外,这项研究表明动物模型与基因表达的改变可以用来确定孤儿核受体的内源性配体。

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