羧酸酯酶1的作用和影响的自然遗传变异trandolapril的水解。

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朱HJ,约翰逊Appel DI,是的,Chavin KD,马科维茨JS

羧酸酯酶1的作用和影响的自然遗传变异trandolapril的水解。

生物化学杂志。2009年4月1日,77 (7):1266 - 72。doi: 10.1016 / j.bcp.2008.12.017。Epub 2009年1月6日。

PubMed ID

19185566 (在PubMed

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文摘

羧酸酯酶1 (CES1)和羧酸酯酶2 (CES2)是主要的水解酶负责许多治疗药物的新陈代谢以及内源性底物。CES1和CES2截然不同的底物特异性和组织分布。在这项研究中,我们调查的角色CES1和CES2将抗高血压药物前体trandolapril trandolaprilat更积极的形式,并确定两种新发现的p CES1突变的影响。Gly143Glu和p。Asp260fs trandolapril新陈代谢。免疫印迹分析表明CES1表达在人类肝微粒体(高),但不是人类肠微粒体(他)。体外培养研究进行对比的酶活性高,以及他在trandolapril水解。Trandolapril迅速水解后其主要活性代谢物trandolaprilat孵化与高级别。相比之下,在他身上,CES2主要是表达,孵化项目不产生任何可检测trandolapril水解。此外,trandolapril催化水解的野生型(WT)和突变CES1评估利用转染flp -在- 293细胞稳定表达WT CES1和两个变体。WT CES1有效地水解trandolapril trandolaprilat与V (max)和K (m)值为103.6 + / - -2.2 nmole /分钟/毫克蛋白和639.9 + / - -32.9妈妈,分别。 However, no appreciable trandolapril hydrolysis could be found after incubation with both p.Gly143Glu and p.Asp260fs variants. Thus, trandolapril appears to be a CES1 selective substrate while CES2 exerts little to no catalytic activity towards this compound. CES1 mutations p.Gly143Glu and p.Asp260fs are essentially dysfunctional enzymes with regard to the conversion of trandolapril to its more active metabolite trandolaprilat.

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