摘要B140: PT2977小说HIF-2a拮抗剂,具有强力的抗肿瘤活性,整编了免疫抑制肿瘤微环境在透明细胞肾细胞癌

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摘要B140: PT2977小说HIF-2a拮抗剂,具有强力的抗肿瘤活性,整编了免疫抑制肿瘤微环境在透明细胞肾细胞癌

AACR-NCI-EORTC国际会议:分子靶和癌症治疗。

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低氧诱导因子2 (HIF-2a),已经建立了一个转录因子,在透明细胞肾细胞癌的致癌因素(ccRCC)。第一HIF-2a拮抗剂被评估在临床开发,PT2385表明临床活动ccRCC曾治疗的患者治疗的多行。继续努力描述额外HIF-2a拮抗剂具有属性,可能有助于提高临床活动。PT2977是小说HIF-2a拮抗剂与改进的力量比PT2385临床肿瘤模型。这种改进来自提高了生化和细胞能力,改善血浆蛋白结合,减少代谢清除体内相对于PT2385。PT2977展品良好的代谢稳定性和物种口服服用后在多个临床前药代动力学特征。异速生长的扩展的临床前数据预测PT2977适合口服每日一次剂量。PT2977抑制HIF-2a目标基因的表达在肿瘤细胞和形成完整的停滞或回归ccRCC异种移植。强大的药物动力学/药效学相关性与PT2977从异种移植模型中观察到肿瘤治疗。基因表达分析ccRCC异种移植治疗PT2977揭示广泛的调制的基因在肿瘤细胞和免疫细胞。 Immune phenotyping of tumors treated with PT2977 confirms that HIF-2a antagonism results in a reduction in the number of immunosuppressive myeloid-derived cells, including neutrophils and macrophages. Treatment with PT2977 also results in an influx of mature dendritic cells. These observations are consistent with HIF-2a exerting an immunosuppressive effect on the tumor microenvironment, in addition to driving angiogenesis and the proliferation and viability of tumor cells. With its favorable preclinical profile, PT2977 is well positioned to further reveal the broader therapeutic potential of HIF-2a antagonism for the treatment of cancer, as a single agent or in combination with other immune-modulating agents.

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