机制的极限分布threonine-protein激酶b - raf (V600E)抑制剂dabrafenib大脑:对治疗黑素瘤脑转移的影响。

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昆虫学家米塔帕里RK•韦迪雅那桑年代,杜德克AZ, Elmquist WF

机制的极限分布threonine-protein激酶b - raf (V600E)抑制剂dabrafenib大脑:对治疗黑素瘤脑转移的影响。

J Exp其他杂志》2013年3月,344 (3):655 - 64。doi: 10.1124 / jpet.112.201475。Epub 2012年12月17日。

PubMed ID

23249624 (在PubMed

]

文摘

脑转移是常见的死因在第四阶段转移性黑素瘤。Dabrafenib是BRAF基因编码丝氨酸/ threonine-protein激酶b - raf)抑制剂已经发展到有选择地目标600缬氨酸谷氨酸替换(BRAF V600E)),这是在转移性黑色素瘤常见。临床试验与dabrafenib已经显示出令人鼓舞的结果;然而,中枢神经系统的分布dabrafenib仍然未知。因此,本研究的目的是评估在老鼠大脑dabrafenib分布,和是否主动流出22 (P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)限制其交付跨血脑屏障(BBB)。体外研究积累在第二Madin-Darby犬肾细胞表明dabrafenib P-gp和BCRP的狂热的衬底。定向通量研究显示更大的运输在基底外侧顶端方向纠正流出比率大于2 P-gp和Bcrp1转染细胞系。体内,曲线下的面积(AUC)(大脑)AUC(等离子体)(K (p)) dabrafenib输液后剂量(2.5毫克/公斤)为0.023,这增长了18倍凋亡a / b (- / -) Bcrp1 0.42(- / -)小鼠。Dabrafenib等离子体暴露在凋亡a / b大约2倍大(- / -)Bcrp1(- / -)小鼠与野生型相比口服剂量(25毫克/公斤);然而,大脑分布增加了~ 10倍产生的K (p)为0.25。 Further, compared with vemurafenib, another BRAF(V600E) inhibitor, dabrafenib showed greater brain penetration with a similar dose. In conclusion, the dabrafenib brain distribution is limited in an intact BBB model, and the data presented herein may have clinical implications in the prevention and treatment of melanoma brain metastases.

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药物

Dabrafenib

药物转运蛋白

药物	转运体	类	生物	药理作用	行动
Dabrafenib	磷酸腺苷盒式sub-family 2 G的成员	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂	细节
Dabrafenib	22 - 1	蛋白质	人类	没有	底物	细节