由铜出口商ATP7A和ATP7B调节顺铂及其类似物的细胞药理学。
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Samimi G, Katano K, Holzer AK, Safaei R, Howell SB
由铜出口商ATP7A和ATP7B调节顺铂及其类似物的细胞药理学。
Mol Pharmacol, 2004 july;66(1):25-32。
- PubMed ID
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15213293 (PubMed视图]
- 摘要
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铜外流转运蛋白ATP7A和ATP7B将细胞内的铜隔离到囊泡分泌途径中，以便从细胞中输出。这些转运蛋白对顺铂、卡铂和奥沙利铂药理学的影响是通过不表达转运蛋白和分子工程表达ATP7A (MeMNK)或ATP7B (MeWND)的人类门克斯病成纤维细胞(Me32a)进行研究的。Me32a细胞的细胞铜水平明显高于MeMNK和MeWND亚线。这些转运蛋白精通亚系对铜、顺铂和卡铂的细胞毒作用有抗性，但对奥沙利铂过敏。所有三种铂类药物暴露24小时后，MeMNK和MeWND细胞中铂的全细胞积累显著增加，但只有奥沙利铂到达DNA的铂量增加。从MeMNK细胞中分离出的囊泡在接触顺铂和卡铂后含有更多的铂，而从MeWND细胞中分离出的囊泡在接触这三种药物后铂含量增加。尽管铜能触发ATP7A从核周区域到更多外周位置的重新定位，但铂类药物没有。这些结果表明，ATP7A和ATP7B都可以调节所有三种临床使用的铂类药物的药效学。这些数据与假设一致，即这些铜出口国将铂类药物隔离到亚细胞区室中，限制了它们的细胞毒性，类似于它们对铜的影响。然而，在该模型系统中，尽管铜在囊泡隔离后易于输出，但铂类药物却不能。