细胞色素P450 2 c亚科的主要酶参与O-demethylation维拉帕米的人类。

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会先D, Cosme J,博纳P,获得香港,Eichelbaum M

细胞色素P450 2 c亚科的主要酶参与O-demethylation维拉帕米的人类。

Naunyn Schmiedebergs拱杂志。1995年12月,353(1):116 - 21所示。doi: 10.1007 / bf00168924。

PubMed ID

8750925 (在PubMed

]

文摘

钙通道阻断剂维拉帕米(2,8-bis - (3 4-dimethoxyphenyl) 6-methyl-2-isopropyl-6-azaoctanitrile + + +)进行广泛的生物转化。我们以前演示了细胞色素P450 (CYP) 3 a4和1 a2酶负责维拉帕米N-dealkylation (d - 617的形成[2 - (3 4-dimethoxyphenyl) 5-methylamino-2-isopropylvaleronitrile],去甲基化和维拉帕米(形成norverapamil [2, 8-bis - (3 4-dimethoxyphenyl) 2-isopropyl-6-azaoctanitrile]),而没有参与CYP3A4和第三初始CYP1A2代谢步骤,维拉帕米,维拉帕米O-demethylation。这个途径产量形成的d - 703 [2 - (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) 8 (3 4-dimethoxyphenyl) 6-methyl-2-isopro pyl-6-azaoctanitrile)和d - 702 [2 - (3, 4-dimethoxyphenyl) 8 (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) 6-methyl-2-isopro pyl-6-azaoctanitrile]。酶催化异搏定O-demethylation迄今为止没有特点。我们因此识别和特征的酶参与了人类的维拉帕米O-demethylation体外使用以下方法:(I)的O-demethylation动力学特性的存在人类肝微粒体的一部分,(2)抑制异搏定O-demethylation由特定抗体和选择性抑制剂和(III)调查代谢物形成的微粒体从酵母菌株酿酒酵母W (R),这是人类CYP2C8稳定表达的转基因,2 c9 c18和2。在人类肝微粒体(n = 4),内在间隙(克林特·),源自Vmax的比例/公里,明显高于对O-demethylation相比,d - 703 d - 702的形成与外消旋孵化后维拉帕米(13.9 + / - 1.0 vs 2.4 + / - 0.6毫升*最低为1 * g1,意味着+ / -标准差;p < 0.05), S-verapamil (16.8 + / - 3.3 vs 2.2 + / - 1.2毫升*最低为1 * g1, p < 0.05)和R-verapamil (12.1 + / - 2.9 vs 3.6 + / - 1.3毫升*最低为1 *努力;p < 0.05),从而表明维拉帕米O-demethylation过程的区域选择性。的克林特·d - 703形成在人类肝微粒体显示出温和但立体选择性的重要程度(p < 0.05), S / r比率为1.41 + / - 0.17。Anti-LKM2 (anti-liver /肾微粒体)自身抗体(抑制CYP2C9和2 c19)和sulfaphenazole(特定CYP2C9抑制剂)降低了最大的生成率d - 703 81.5 + / - 4.5%和45%,d - 702的52.7 + / - 7.5%和72.5%,分别。 Both D-703 and D-702 were formed by stably expressed CYP2C9 and CYP2C18, whereas incubation with CYP2C8 selectively yielded D-703. In conclusion, our results show that enzymes of the CYP2C subfamily are mainly involved in verapamil O-demethylation. Verapamil therefore has the potential to interact with other drugs which inhibit or induce these enzymes.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
维拉帕米	细胞色素P450 2 c19	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
维拉帕米	细胞色素P450 2 c8	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节