在体外和体内表征upadacitinib JAK1选择性的(abt - 494)。

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有土豆的JM,沃斯J,格拉夫C,施瓦茨,Argiriadi M,弗里德曼M, HS营Padley RJ,乔治•JS后于D, Rosebraugh M, Wishart N,奥尔森L, AJ

在体外和体内表征upadacitinib JAK1选择性的(abt - 494)。

BMC Rheumatol。2018年8月28日,23。doi: 10.1186 / s41927 - 018 - 0031 - x。eCollection 2018。

PubMed ID

30886973 (在PubMed

]

文摘

背景:Anti-cytokine adalimumab等疗法,叫,小分子激酶抑制剂tofacitinib证明,细胞因子和其后续下游信号在风湿性关节炎的发病过程是重要的。Tofacitinib pan-JAK抑制剂,是第一个批准的激酶抑制剂治疗RA和已被证明是有效地控制疾病。然而,在第二阶段dose-ranging研究tofacitinib dose-limiting耐受性和贫血等安全问题。Upadacitinib (abt - 494)是一种选择性JAK1抑制剂,是解决假设更比其他木菠萝JAK1选择性家庭成员将转化为一个更有利的好处:风险。Upadacitinib选择性目标JAK1依赖司机il - 6和IFNgamma等疾病,同时减少对网织红细胞的影响和自然杀伤(NK)细胞,这可能导致tofacitinib的耐受性问题。方法:基于结构的假设被用来设计upadacitinib JAK1选择性抑制剂。木菠萝家庭选择性的定义与在体外实验中包括生化评估,工程细胞系,细胞因子刺激。体内的选择性是由upadacitinib的功效和tofacitinib大鼠佐剂诱导关节炎模型,在网织红细胞部署活动,对循环NK细胞的影响。临床前JAK1选择性的翻译评估在健康的志愿者用体外刺激JAK-dependent细胞因子。结果:在这里,我们将展示upadacitinib JAK1选择性的结构基础,随着体外木菠萝家庭选择性配置文件和随后的体内生理后果。 Upadacitinib is ~ 60 fold selective for JAK1 over JAK2, and > 100 fold selective over JAK3 in cellular assays. While both upadacitinib and tofacitinib demonstrated efficacy in a rat model of arthritis, the increased selectivity of upadacitinib for JAK1 resulted in a reduced effect on reticulocyte deployment and NK cell depletion relative to efficacy. Ex vivo pharmacodynamic data obtained from Phase I healthy volunteers confirmed the JAK1 selectivity of upadactinib in a clinical setting. Conclusions: The data presented here highlight the JAK1 selectivity of upadacinitinib and supports its use as an effective therapy for the treatment of RA with the potential for an improved benefit:risk profile.

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药物

Upadacitinib

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Upadacitinib	酪氨酸受体激酶JAK1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节