调制的trabectedin (et - 743)肝胆的性格由耐多药resistance-associated蛋白质(可机读护照)可能防止肝毒性。

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李JK, Leslie EM Zamek-Gliszczynski乔丹,这KL

调制的trabectedin (et - 743)肝胆的性格由耐多药resistance-associated蛋白质(可机读护照)可能防止肝毒性。

Toxicol:杂志。2008年4月1日,228 (1):17-23。doi: 10.1016 / j.taap.2007.11.020。Epub 2007年12月3。

PubMed ID

18191164 (在PubMed

]

文摘

Trabectedin是一种很有前途的抗癌剂,但dose-limiting I / II期临床试验期间观察肝毒性。地塞米松(DEX)被证明能显著减少trabectedin-mediated肝毒性。目前的研究旨在评估sandwich-cultured主要鼠肝细胞的能力(SCRH)预测hepato-protective敏捷trabectedin-mediated对细胞毒性的影响。多重的角色resistance-associated蛋白2 (Mrp2;Abcc2) trabectedin肝性格也检查了。从野生型SCRH Wistar鼠,24小时连续接触trabectedin后观察细胞毒性。SCRH使用额外的敏捷(1 microM)表现出2 - 3重降低在100 nM和1000 nM trabectedin毒性。出乎意料,毒性在SCRH Mrp2-deficient (TR(-))与野生型相比Wistar鼠明显下降。谷胱甘肽的耗竭使用buthionine从SCRH sulfoximine (BSO)减轻trabectedin毒性与100 nM和1000 nM trabectedin有关。免疫印迹分析证明CYP3A1/2水平上升和Mrp2 SCRH使用敏捷; interestingly, Mrp4 expression was increased in SCRH after BSO exposure. Trabectedin biliary recovery in isolated perfused livers from TR(-) rats was decreased by approximately 75% compared to wild-type livers. In conclusion, SCRH represent a useful in vitro model to predict the hepatotoxicity of trabectedin observed in vivo. The protection by DEX against trabectedin-mediated cytotoxicity may be attributed, in part, to enhanced Mrp2 biliary excretion and increased metabolism by CYP3A1/2. Decreased trabectedin toxicity in SCRH from TR(-) rats, and in SCRH pretreated with BSO, may be due to increased basolateral excretion of trabectedin by Mrp3 and/or Mrp4.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
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Trabectedin	细胞色素P450 2 c9	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
Trabectedin	细胞色素P450 2 d6	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
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