描述两相我代谢物bendamustine在人肝微粒体和癌症患者接受bendamustine盐酸盐。

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Teichert J,鲍曼F,曹国伟Q,富兰克林C,贝利B, Hennig L,新泽西州K, Schoppmeyer K, Patzak U, Preiss R

描述两相我代谢物bendamustine在人肝微粒体和癌症患者接受bendamustine盐酸盐。

癌症Chemother杂志。2007年5月,59 (6):759 - 70。Epub 2006年9月7日。

PubMed ID
16957931 (在PubMed
]
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目的:bendamustine的新陈代谢(BM)盐酸,包含杂环的双官能alkylator,研究体外和体内的识别细胞色素P450 (CYP)参与两个阶段我代谢产物的形成,这些未知代谢物结构确认和评估他们的细胞毒性效应与母体化合物。方法:潜在的BM代谢物合成和结构特点是核磁共振(NMR)和液相色谱-光谱法(质)分析。人类肝微粒体体外代谢BM盐酸进行识别CYP450同功酶参与BM的氧化代谢。癌症患者治疗后的样本与盐酸BM和微粒体准备被质分析和高效液相色谱荧光检测。代谢产物的细胞毒性效应分析在几个淋巴瘤细胞系和外周血淋巴细胞并与母体化合物的使用MTT试验。结果:质以及高效液相色谱荧光检测显示羟基化的亚甲基碳的c - 4位置丁酸的侧链和去甲基苯并咪唑骨架的主要代谢途径在人类肝脏微粒体。Isoform-specific化学抑制剂和相关分析指出CYP1A2 BM的著名的酶氧化。两个代谢产物的生成率相关(r = 0.931和0.933)CYP1A2的活动,没有与任何其他cyp的其他显著的相关性。此外,代谢物都确定了在等离子体中,癌症患者的尿液和胆汁样本下盐酸BM疗法所示与色谱相比获得的真实的参考标准。细胞毒性活动观察gamma-hydroxy BM大约相当于获得了父母的复合BM。 N-demethyl BM displays five to tenfold less cytotoxic activity than BM. CONCLUSION: The results indicate that CYP1A2-catalyzed N-dealkylation and gamma hydroxylation are the major routes for BM phase I metabolism producing two metabolites less or similarly toxic than the parent compound. In contrast to the metabolic pathways of the structurally related chlorambucil, no beta-oxidation of the butanoic acid side chain leading to enhanced toxicity was detected for BM.

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Bendamustine 细胞色素P450 1 a2 蛋白质 人类
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