mibefradil导数nnc55 - 0396,一个特定的衣架式钙通道拮抗剂,展品不如mibefradil CYP3A4抑制。

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Bui PH值,Quesada, Handforth Hankinson O

mibefradil导数nnc55 - 0396,一个特定的衣架式钙通道拮抗剂,展品不如mibefradil CYP3A4抑制。

药物金属底座Dispos。2008年7月,36 (7):1291 - 9。doi: 10.1124 / dmd.107.020115。Epub 2008年4月14。

PubMed ID

18411403 (在PubMed

]

文摘

小说mibefradil导数,nnc55 - 0396,设计为hydrolysis-resistant,被证实是一个选择性的衣架式Ca(2 +)通道抑制剂l型钙通道(2 +)效力。然而,它的影响细胞色素P450 (P450)以前没有检查。我们调查nnc55 - 0396对七个主要的抑制性影响重组人类p450 CYP3A4, CYP2D6、CYP1A2, CYP2C9, CYP2C8, CYPC19,和CYP2E1相比,其效果与mibefradil及其水解代谢物,ro40 - 5966。我们的结果表明,CYP3A4和CYP2D6由mibefradil影响最大的两个p450, ro40 - 5966,和nnc55 - 0396。Mibefradil (IC(50) = 33 + / - 3海里,K (i) = 23 + / - 0.5 nM)和ro40 - 5966 (IC (50) = 30 + / - 7.8 nM, K (i) = 21 + / - 2.8海里)有9 - 10倍大的抑制活性对重组CYP3A4 benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin-O-debenzylation活动比nnc55 - 0396 (IC (50) = 300 + / - 30 nM, K (i) = 210 + / - 6海里)。更显著,mibefradil (IC(50) = 566 + / - 71海里,K (i) = 202 + / - 39海里)显示19-fold CYP3A-associated睾酮抑制较高6 beta-hydroxylase活动在人类肝微粒体与nnc55 - 0396 (IC (50) = 11 + / - 1.1 microM, K (i) = 3.9 + / - 0.4 microM)。损失的睾丸激素6 beta-hydroxylase活动重组CYP3A4被显示时间和浓度与化合物。然而,nnc55 - 0396 (K = 3.87 microM(我),K(非活性的)= 0.061 /分钟)是一个更强有力的系统比mibefradil抑制剂(K (I) = 83海里,K(非活性的)= 0.048 /分钟)。相比之下,nnc55 - 0396 (IC (50) = 29 + / - 1.2 nM, K (i) = 2.8 + / - 0.3 nM)和ro40 - 5966 (IC(50) = 46 + / - 11纳米,K (i) = 4.5 + / - 0.02 nM)有3 - 4倍抑制对CYP2D6重组活动大于mibefradil (IC (50) = 129 + / - 21 nM, K (i) = 12.7 + / - 0.9海里)。我们的研究结果表明,nnc55 - 0396可能是一个更有利的衣架式Ca比母体化合物(2 +)拮抗剂,mibefradil,撤出市场,因为强烈的CYP3A4抑制。

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
Mibefradil	细胞色素P450 2 d6	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
Mibefradil	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
Mibefradil	细胞色素P450 3 a5	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
Mibefradil	细胞色素P450 3 a7	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节

药物转运蛋白

药物	转运体	类	生物	药理作用	行动
Mibefradil	22 - 1	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节