绑定取向的安非他命和norfenfluramine benzonorbornene类似物和benzobicyclo[3.2.1]辛烷环系统的活性部位phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT)

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Grunewald GL,马尔科维奇公里,萨尔DJ

绑定取向的安非他命和norfenfluramine benzonorbornene类似物和benzobicyclo[3.2.1]辛烷环系统的活性部位phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT)

J医学杂志。1987;12月30 (12):2191 - 208。doi: 10.1021 / jm00395a005。

PubMed ID

3681889 (在PubMed

]

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在继续研究针对描述绑定的构象基础beta-phenylethylamines活性部位的phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT) anti-10-amino -(12)和syn-10-amino-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 8-methano-9H-benzocycloheptene(13)准备和评估作为PNMT底物和抑制剂。这些构象上定义的安非他命类模拟一种低能量half-chair 2-aminotetralin (2)。此外,为了确定的活性部位结合方向beta-phenylethylamines轴承取代基芳基亲脂性的,12和13的芳基trifluoromethyl-substituted衍生品(20-27),以及anti-9-amino-5——(trifluoromethyl) -(18)和anti-9-amino-6 (trifluoromethyl) benzonorbornene(19),准备和评估。所显示的竞争性抑制完全扩展模拟12加上竞争力由折叠动力学表现出异构体13支持先前的调查结果,一个完全长侧链构象是最佳绑定PNMT的活性部位。此外,12显示增强亲和力作为抑制剂/ benzonorbornene beta-phenylethylamine同行,1,4-ethanonaphthalene环系统表明half-chair构象是首选的类似物2时在酶的活性部位进行交互。这将是与以前的结果一致,PNMT优先结合分子更共面芳环和氨基氮之间的关系。缺乏活动作为衬底在12表明,乙醇的负空间交互连接单元禁止它绑定的方式符合已知的PNMT基质exo-2-amino -(6)和anti-9-aminobenzonorbornene(8)。鉴于活动作为衬底的出现20和21 (1-trifluoromethyl——2-trifluoromethyl-substituted衍生品12),看来trifluoromethyl集团主导这些类似物的良性互动的方式在空间体积的乙醇桥位于地区宽容。这将表明,该地区的空间不耐受程度的方向性。最后,虽然芳环绑定区域的活性部位PNMT包含了很大程度上的亲脂性的性格,只有trifluoromethyl集团之间的特定的空间取向和芳基的氨基氮trifluoromethyl-substituted beta-phenylethylamines同时允许交互的方式允许胺结合在活性位点的甲基化区域可能发生的。

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