NUDT15多态性改变thiopurine新陈代谢和造血毒性。
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本森山T, Nishii R, Perez-Andreu V,杨W, Klussmann FA,赵X,林TN, Hoshitsuki K, Nersting J, K Kihira,霍夫曼U, Komada Y,加藤M,塔米托德R, L, Koh K,纳胡拉CR,阮SK, Isobe T,陈Z,卫生EK, Bhojwani D, Jeffries C,陆Y,施瓦布M,稻叶型H, Pui CH, rel MV, Manabe, Hori H, Schmiegelow K,杨紫琼AE,埃文斯,杨JJ
NUDT15多态性改变thiopurine新陈代谢和造血毒性。
Nat麝猫。2016年4月,48 (4):367 - 73。doi: 10.1038 / ng.3508。Epub 2016年2月15日。
- PubMed ID
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26878724 (在PubMed]
- 文摘
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广泛用于抗癌和免疫抑制药物,thiopurines有狭窄的治疗指数由于频繁的毒性,部分解释为硫代嘌呤甲基转移酶基因多态性。最近的研究认为生殖系NUDT15变异thiopurine偏狭的另一个关键决定因素,但潜在的分子机制和临床意义的药理遗传学协会仍然未知。在参加临床试验的270名儿童急性淋巴细胞白血病在危地马拉,新加坡和日本,我们确定了四个NUDT15编码变异(p。Arg139Cys, p。Arg139His, p。Val18Ile p.Val18_Val19insGlyVal)导致74.4 -100%核苷酸diphosphatase活动的损失。丧失NUDT15 diplotypes都与thiopurine不能容忍三组(P = 0.021, 2.1 x 10(5)和0.0054,分别;荟萃分析P = 4.45 x 10(8)等位基因的效应值= -11.5)。从力学上看,NUDT15灭活thiopurine代谢物和减少thiopurine体外细胞毒性,和有缺陷的患者NUDT15等位基因显示超标的thiopurine活性代谢物和毒性。总的来说,这些结果表明,一个全面的遗传模型集成NUDT15变异可能通知个性化thiopurine疗法。