磷酸化的前体药物FTY720是一个复活的组蛋白脱乙酰酶抑制剂ERalpha表达和增强激素治疗乳腺癌。

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海特数控,Avni D,山田,Nagahashi M, Aoyagi T,青木H, Dumur CI, Zelenko Z,加拉格尔EJ, Leroith D, Milstien年代,Takabe K,明镜

磷酸化的前体药物FTY720是一个复活的组蛋白脱乙酰酶抑制剂ERalpha表达和增强激素治疗乳腺癌。

肿瘤形成。2015年6月8日;4:e156。doi: 10.1038 / oncsis.2015.16。

PubMed ID

26053034 (在PubMed

]

文摘

雌激素receptor-alpha (ERalpha)阴性乳腺癌临床咄咄逼人,不应对常规激素治疗。战略,导致ERalpha表达,可以提高ERalpha-negative乳腺癌选择性ER调节器。FTY720 (fingolimod Gilenya),鞘氨醇模拟,是美国食品和药物管理局(FDA)批准的前体药物用于治疗多发性硬化症,也有抗癌作用还不清楚。我们发现FTY720磷酸化在乳腺癌细胞的核鞘氨醇激酶2和积累。核FTY720-P是我组蛋白去乙酰酶抑制剂的有效抑制剂类(hdac)提高组蛋白乙酰化作用和调节基因表达的一组限制的独立的已知影响规范通过sphingosine-1-phosphate受体信号。高脂肪饮食(HFD)和肥胖,现在流行,增加患乳腺癌的风险,与预后差相关。HFD加速肿瘤的发病与更高级的病变和增加三阴性自发乳腺癌肿瘤和HDAC MMTV-PyMT转基因老鼠的活动。口服FTY720抑制发展的临床相关的剂量,进展和侵略性的自发的在这些小鼠乳腺肿瘤,减少HDAC活性和惊人逆转HFD-induced失去雌激素和孕激素受体在先进的癌。在人类和小鼠乳腺癌细胞ERalpha-negative, FTY720激活表达沉默ERalpha和敏化它莫西芬。此外,治疗FTY720还重新ERalpha和增加治疗的敏感性ERalpha-negative同源的乳房肿瘤体内它莫西芬比已知的HDAC抑制剂更有说服力地。 Our work suggests that a multipronged attack with FTY720 is a novel combination approach for effective treatment of both conventional hormonal therapy-resistant breast cancer and triple-negative breast cancer.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Fingolimod	组蛋白脱乙酰酶1	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节