卡马西平bioactivation体外的途径。三世。人类的作用形成的细胞色素P450酶2,3-dihydroxycarbamazepine。
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王陆皮尔斯再保险,W, Y, Uetrecht JP,科雷亚马,Leeder JS
卡马西平bioactivation体外的途径。三世。人类的作用形成的细胞色素P450酶2,3-dihydroxycarbamazepine。
药物金属底座Dispos。2008年8月,36 (8):1637 - 49。doi: 10.1124 / dmd.107.019562。2008年5月7日Epub。
- PubMed ID
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18463198 (在PubMed]
- 文摘
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转换的卡马西平代谢物3-hydroxycarbamazepine (3-OHCBZ)儿茶酚2,3-dihydroxycarbamazepine (2, 3-diOHCBZ)其次是随后的氧化反应邻醌物种已被建议作为一个可能的bioactivation通路carbamazepine-induced过敏症的发病机制。初步体外表现型研究涉及CYP3A4的主要催化剂2,3-diOHCBZ形成:2-hydroxylation 3-OHCBZ显著相关(r (2) > = 0.929, P < 0.001)与CYP3A4/5活动面板的人类肝脏微粒体(n = 14),明显受CYP3A抑制剂(> 80%),但没有其他细胞色素P450酶的抑制剂(< = 20%)。然而,在troleandomycin的存在,2,3-diOHCBZ形成与CYP2C19活动显著相关(r (2) = 0.893, P < 0.001)在人类肝微粒体的面板。研究小组cDNA-expressed透露CYP2C19酶和CYP3A4高(S50 = 30 microM)和低(S50 = 203 microM)亲和酶,分别为2,3-diOHCBZ形成和建议CYP3A4,但不是CYP2C19,可能会被灭活3-OHCBZ代谢物形成。随后的实验表明,预培养3-OHCBZ与人类肝微粒体或重组CYP3A4导致CYP3A4活性下降,预培养时间和浓度,但不被包容的谷胱甘肽或防治作用。CYP3A4, CYP3A5 CYP3A7、CYP2C19、CYP1A2 [14 c] 3-OHCBZ转换成蛋白反应代谢物,但CYP3A4酶催化地最活跃。这项研究的结果表明,CYP3A4-dependent次生氧化3-OHCBZ代表一个潜在的卡马西平bioactivation通路通过活性代谢产物的形成能够灭活CYP3A4,可能发挥作用的可能生成neoantigen carbamazepine-induced特殊毒性的病因。
