电荷和取代基影响的亲和力和新陈代谢benzbromarone-based CYP2C19抑制剂。

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Locuson CW 2日铃木H, Rettie AE,琼斯JP

电荷和取代基影响的亲和力和新陈代谢benzbromarone-based CYP2C19抑制剂。

J地中海化学。2004年12月30日,47 (27):6768 - 76。

PubMed ID

15615526 (在PubMed

]

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人类细胞色素P450 (CYP) 2 c19是最重要的一个CYP2C家庭成员负责代谢常用药物。本研究描述了合成修改benzbromarone (Bzbr)来创建有史以来最强大的CYP2C19抑制剂报道。最重要的特性使类似物Bzbr绑定到CYP2C19高亲和力较低酸度(高pK (a)或nonionizability)和疏水性取代基邻苯酚一半。虽然CYP2C19喜欢中性的基质,也许没有意识到,直到阴离子,母体化合物Bzbr (K (i) = 3.7 microM)相比,少酸二甲酯模拟(K (i) = 0.033 microM)。然而,亲和力的差异对阴离子和中性Bzbr类似物似乎并没有影响他们的regiospecificity CYP 2 c19和2 c9的新陈代谢。此外,一些Bzbr类似物代谢酚和香豆酮环上。通过使用一个衬底与Bzbr酚甲醚代替,这是表明一些Bzbr类似物必须能够自由地重新定位后绑定和氧化越积极有利的位置。通常,O-demethylation甲基醚的青睐在香豆酮羟基化基于离子电流从LC / MS。氘取代甲基醚的结果在一个逆同位素效应对香豆酮羟基化(即氧化的增加不利于网站)。同样,Bzbr-based CoMFA CYP2C19演示模型没有明确偏爱任何一个配体对齐。 This suggests results from this modeling method must be interpreted carefully for each CYP isoform. In summary, Bzbr analogues have demonstrated they can be adapted to other CYP2C enzymes in order to probe isoform-specific properties.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Benzbromarone	细胞色素P450 2 c19	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节

药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
Benzbromarone	细胞色素P450 2 c19	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节