铜离子机制介导亨廷顿疾病进展。
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福克斯JH,爱神JA,利伯曼G, Chopra R, Dorsey K, Chopra V, Volitakis我Cherny RA,布什AI, Hersch年代
铜离子机制介导亨廷顿疾病进展。
《公共科学图书馆•综合》。2007年3月28日,2 (3):e334。
- PubMed ID
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17396163 (在PubMed]
- 文摘
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亨廷顿氏病(HD)受到多麸醯胺酸是由主导扩张杭丁顿蛋白的n端内,导致氧化应激,充满活力的不足和纹状体变性。铜和铁striata HD患者的增加,但这些金属的作用在HD发病机理尚不清楚。我们发现,使用电感耦合等离子质谱法,铜和铁的海拔发现人类大脑高清重申了影响高清转基因小鼠的大脑中。增加大脑铜与铜出口蛋白质水平降低,淀粉样前体蛋白。我们假设增加大量的铜绑定到低亲和力网站可能导致助氧化剂活动和神经退化。我们专注于两种蛋白质:杭丁顿蛋白,因其中心高清,和乳酸脱氢酶(LDH),因为它记录了对铜、必要性常氧脑能量代谢和乳酸代谢改变的证据在大脑高清。野生型杭丁顿蛋白的前171个氨基酸和谷氨酰胺突变形式,扩大与铜、但不是铁。N171减少铜(2 +)体外1:1铜:蛋白质化学计量表明这个片段很氧化还原活性。进一步提升和金属螯合铜颗粒杭丁顿蛋白的抑制聚合。我们发现LDH活性下降,但不是蛋白质,增加乳酸水平高清转基因老鼠的大脑。 The LDH inhibitor oxamate resulted in neurodegeneration when delivered intra-striatially to healthy mice, indicating that LDH inhibition is relevant to neurodegeneration in HD. Our findings support a role of pro-oxidant copper-protein interactions in HD progression and offer a novel target for pharmacotherapeutics.