依他尼酸表现出选择性毒性,慢性淋巴细胞白血病细胞的抑制Wnt /β-连环蛋白通路。

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周陆D,刘JX Endo T, H,姚明年代,ucsd K, Schmidt-Wolf搞笑,卡森·吉普斯TJ,哒

依他尼酸表现出选择性毒性,慢性淋巴细胞白血病细胞的抑制Wnt /β-连环蛋白通路。

《公共科学图书馆•综合》。2009年12月14日,4 (12):e8294。doi: 10.1371 / journal.pone.0008294。

PubMed ID

20011538 (在PubMed

]

文摘

背景:异常激活Wnt /β-连环蛋白信号促进一些癌症的发展。已经证明,Wnt信号通路激活在慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞,以及不受控制的Wnt /β-连环蛋白信号可能导致缺陷的细胞凋亡特征这一恶性肿瘤。因此,Wnt信号通路是一个有吸引力的候选人为CLL开发靶向治疗。方法/主要结果:利尿剂代理依他尼酸(EA)被认定为Wnt抑制剂利用细胞Wnt记者分析。在体外实验中进一步证实了EA Wnt /β-连环蛋白信号的抑制效果。细胞生存能力分析表明,EA在原发性慢性淋巴细胞白血病细胞有选择性地诱导细胞死亡。慢性淋巴细胞白血病细胞的EA Wnt /β-连环蛋白目标基因的表达减少,包括LEF-1、细胞周期蛋白D1和纤连蛋白。免疫共沉淀实验表明,EA可以直接绑定到LEF-1蛋白质和破坏LEF-1 /β-连环蛋白复杂。N-acetyl-L-cysteine (NAC),可与α发生反应,在EA beta-unsaturated酮,但没有其他抗氧化剂,防止药物的抑制Wnt /β-连环蛋白激活和其诱导细胞凋亡在慢性淋巴细胞白血病细胞的能力。结论/意义:我们的研究表明,EA选择性地抑制慢性淋巴细胞白血病生存由于抑制Wnt /β-连环蛋白的信号。 Antagonizing Wnt signaling in CLL with EA or related drugs may represent an effective treatment of this disease.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Etacrynic酸	淋巴enhancer-binding因子1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节

Pharmaco-transcriptomics

药物	药物组	基因	基因身份证	改变	交互	染色体
Etacrynic酸	批准临床实验	CCND1	595年	表达下调	依他尼酸导致CCND1 mRNA的表达下降	11 q13.3
Etacrynic酸	批准临床实验	FN1	2335年	表达下调	依他尼酸导致FN1 mRNA的表达下降	2 q35
Etacrynic酸	批准临床实验	FZD5	7855年	调节	依他尼酸导致增加FZD5 mRNA的表达	2 q33.3
Etacrynic酸	批准临床实验	LEF1	51176年	表达下调	依他尼酸导致LEF1 mRNA的表达下降	4 q25