随著溶剂前突变调解在RET-Driven选择性RET抑制恶性肿瘤获得性耐药。

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随著溶剂前突变调解在RET-Driven选择性RET抑制恶性肿瘤获得性耐药。

4月J Thorac杂志。2020;15 (4):541 - 549。doi: 10.1016 / j.jtho.2020.01.006。Epub 2020年1月24日。

PubMed ID
31988000 (在PubMed
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文摘

简介:小说重新安排在转染(RET)特殊酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如selpercatinib (loxo - 292)显示了前所未有的功效在肿瘤阳性RET融合或突变,尤其是RET fusion-positive NSCLC和RET-mutated甲状腺髓样癌(MTC)。然而,这些药物的耐药机制尚未被描述。方法:分析了循环肿瘤DNA和组织RET fusion-positive NSCLC患者积极矿渣MTC RET-mutation发达后疾病进展selpercatinib的最初反应。获得性耐药是建模功能型使用CCDC6-RET fusion-positive NSCLC patient-derived异种移植。的抑制活动anti-RET multikinase抑制剂和选择性RET TKIs评估酶和细胞化验。结果:在一个戏剧性的最初反应selpercatinib KIF5B-RET NSCLC患者,分析循环肿瘤DNA显示出现的RET G810R G810S, G810C RET突变溶剂前临床耐药性的出现。后期活检研究报道intratumor intertumor异质性和不同的疾病包含G810S积累,G810R, G810C突变在多个疾病网站显示的趋同进化G810残留导致的常见机制抵抗。获得突变RET G810是从第二个病人肿瘤组织中确定CCDC6-RET fusion-positive NSCLC和血浆从额外的RET fusion-positive NSCLC患者和RET-mutant矿渣MTC进步正在进行一个阶段1和2 selpercatinib的审判。临床前研究报道中RET G810R突变的存在CCDC6-RET patient-derived异种移植(NSCLC)患者用模型selpercatinib的获得性耐药。结构建模预测,这些突变sterically阻碍selpercatinib的绑定,并在体外实验证实损失的活动anti-RET multikinase抑制剂和选择性RET TKIs。 CONCLUSIONS: RET G810 solvent front mutations represent the first described recurrent mechanism of resistance to selective RET inhibition with selpercatinib. Development of potent inhibitor of these mutations and maintaining activity against RET gatekeeper mutations could be an effective strategy to target resistance to selective RET inhibitors.

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药物
药物靶点
药物 目标 类 生物 药理作用 行动
Selpercatinib 原癌基因Ret酪氨酸受体激酶受体 蛋白质 人类
是的
抑制剂
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